싸이트로핀에이카트리지주 5mg(15IU)(소마트로핀) - 의약품 상세정보

1) 당뇨병 환자

이 약은 활동성인 증식성 당뇨병성 망막병증 및 심한 비증식성 당뇨병성 망막병증에 금기입니다.

2) 악성종양 환자

3) 골단폐쇄 환자

4) 뇌하수체 기능 저하성 성장호르몬 분비감소를 일으키는 뇌종양에 의한 소인증 환자

5) 이 약으로 치료받고 있는 만성 신질환 소아가 신장이식을 한 경우

6) 이 약 및 이 약 성분에 대한 과민증 환자

7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부

8) 심장절개나 복부수술, 다수의 사고성 외상, 급성 호흡부전 또는 유사한 상태에 수반하는 합병증에 의한 중대한 급성 질환 환자

9) 프라더-윌리 증후군 환자 중 중증의 비만 또는 중증의 호흡기장애가 있는 환자

10) 벤질알코올에 과민증 환자

11) 이 약은 벤질 알코올을 함유하고 있으므로 미숙아 또는 신생아에게 투여해서는 안 됩니다. 유아 및 3세 이하의 소아에게 이 약을 투여하면 독성 반응 및 아나필락시스양 반응을 일으킬 수 있습니다.

1) 심·신질환 환자(때때로 일과성의 이상반응이 나타날 수 있습니다)

2) 당뇨병의 가족력이 있는 환자

3) 성장호르몬 결핍증을 포함한 내분비 장애 환자(두부 골단 분리증의 위험이 증가합니다. 소마트로핀 요법 중 절름발이, 고관절부 또는 무릎 통증을 호소하는 소아는 모두 검사하여야 합니다)

4) 프라더-윌리 증후군 환자에 소마트로핀 투여시 다음사항에 주의해야 합니다

(1) 반드시 상기도폐색이 있는지 평가해야 합니다. 만약 소마트로핀을 투여받는 중에 코고는 증상이 새로 발현하거나 증가하는 등 상기도폐색 증상이 나타나면 치료를 중단해야 합니다.

(2) 모든 프라더-윌리 증후군 환자에 대해서 수면무호흡증이 있는지 평가해야 하며, 수면 무호흡 증이 의심된다면 충분히 조사해야 합니다.

(3) 모든 프라더-윌리 증후군 환자는 반드시 효과적으로 체중을 조절해야 하며, 또한 호흡기 감염의 증상이 있는지 조사하여 가능한 빨리 진단하고 적극적으로 치료해야 합니다.

1) 기관계별 분류

이상반응을 다음의 빈도를 사용하여 기관별 및 빈도에 따라 열거하였습니다. : 각 적응증에 따라 매우 흔한 (≥1/10); 흔한 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않은 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드문 (≥1/10,000 to <1/1,000); 매우 드문 (<1/10,000); 알 수 없는(사용 가능한 자료로부터 예측할 수 없는)

* 일반적으로 이러한 이상반응은 경미하거나 중등도이고 치료 첫 달이내에 발생하며, 자발적으로 또는 용량 감소시 진정되었습니다. 이러한 이상반응은 환자의 연령, 투여 용량과 관련이 있고, 성장 호르몬 결핍증 발생당시의 환자의 연령과 반비례하여 관련 가능성이 있습니다.

$ 소아에서 일시적 주사부위 반응이 보고되었습니다.

‡ 임상적 유의성은 알 수 없습니다.

† 소마트로핀으로 치료한 소아 성장 호르몬 결핍증 환자에서 보고되었으나, 빈도는 성장 호르몬 결핍증이 없는 소아의 빈도와 유사한 것으로 생각됩니다.

백혈병

백혈병(드문 또는 매운 드문)이 이 약으로 치료한 소아 성장 호르몬 결핍증 환자에서 보고되었고, 시판 후 조사에서도 나타났습니다. 그러나 뇌 또는 머리에 대한 방사선과 같은 소인성 요인없이 백혈병에 대한 위험성이 증가된다는 증거는 없습니다.

2) 소아

① 과민증: 때때로 발진(두드러기, 홍반 등), 전신가려움, 또한 주사부위의 발적, 열감, 동통 등이 나타날 수 있으며 이러한 경우 투여를 중지합니다.

② 내분비계: 갑상선기능저하증이 나타나거나 악화되어 소마트로핀의 치료효과가 떨어질 수 있으므로 갑상선기능을 정기적으로 검사하고 적절한 치료를 하는 것이 바람직합니다.

③ 간장: 때때로 AST, ALT, ALP의 상승이 나타날 수 있습니다.

④ 소화기계: 때때로 구역, 구토, 복통이 나타날 수 있습니다.

⑤ 근·골격계: 때때로 성장에 수반하는 견관절통, 유통성 이경골, 외골증(外骨症), 대퇴골 골두활증, 대퇴골 골두괴사, 종골골기염, 측만증 등의 척추 변형 진행, 주기성 사지마비가 나타날 수 있습니다.

⑥ 혈액계: 백혈구 수 증가, 유리지방산의 상승, 혈청 인상승이 나타날 수 있습니다.

⑦ 기 타: 때때로 부종, 두통, 피하지방의 손실, 현미경적 혈뇨, 드물게 단백뇨, CPK상승, 미오글로빈상승, 감각이상, 사지의 강직, 관절통, 근육통이 나타날 수 있습니다. 또 두개내압 항진에 수반하는 시신경 유두부종, 시각이상이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 소마트로핀 투여를 중지하거나 감량합니다.

⑧ 터너증후군 환자: 무작위, 동시투여시험에서 비투여 대조군과 비교시 소마트로핀을 투여 받은 환자에서 중이염(43% vs 26%), 외과 수술처치(45% vs 27%)의 증가가 통계학적으로 유의성 있게 나타났습니다.

3) 성인

① 임상연구에서 건강한 성인에게 소마트로핀의 고용량 투여시 다음 반응이 드물게 발생하였습니다 : 두통, 국소화된 근육통, 허약, 경미한 과혈당증, 당뇨

② 생물학적 활성 또는 소마트로핀의 투여량과 연관성이 있을 수 있는 이상반응은 다음과 같습니다 : 부종(국소화 또는 일반화), 사지경직, 관절통 및 질환, 근육통, 감각이상, 고혈압

③ 성장호르몬 결핍증을 가진 성인 환자에서 일시적인 부종, 근육통, 관절통 등이 치료 초기에 보고되었습니다.

④ 유년기 때 소마트로핀으로 치료받은 성인들은 성인기에 생긴 결핍증 환자보다 이상약물 반응 발현이 적습니다.

⑤ 113명의 성인 개시형 환자 중 2명이 저용량 도입기 없이 유지요법을 시작한 후 팔목터널 증후군으로 진행되었습니다. 투여량 감량 후 증상은 경감되었습니다.

4) 가장 심각한 및/혹은 가장 빈번하게 관찰되는 이상반응

소마트로핀 투여 중 가장 심각한 및/또는 가장 빈번하게 관찰되는 이상반응은 다음과 같습니다.

① 프라더-윌리 증후군 소아환자에서의 갑작스런 사망(심각한 비만, 상기도 폐색의 병력, 수면 무호흡증, 원인 모를 호흡기 감염을 포함한 위험인자를 포함)

② 처음 발현한 종양으로 두개내 방사선 치료를 받고 소마트로핀을 투여 받은 소아에서의 청소년기에 나타나는 두개내 종양(특정 수막종)

③ 당불내성(당부하 장애/공복혈당 장애, 명백한 당뇨를 포함)

④ 두개내압 항진

⑤ 심각한 당뇨병성 망막병증

⑥ 소아환자에서의 대퇴골두골단분리증

⑦ 소아환자에서의 이미 존재하는 척추측만증의 진행

⑧ 부종으로 나타나는 체액저류, 관절통, 근육통, 팔목터널증후군/ 감각이상으로 나타나는 신경 압박증상

⑨ 잠복된 중추성 갑상샘저하증의 발현

⑩ 주사부위 반응/발진 및 지방위축(드물게 전신 과민반응)

5) 소마트로핀 임상시험에서 보고된 이상반응

임상시험들이 서로 다른 조건하에서 실시되었기 때문에, 한가지 제형의 소마트로핀에 대해 실시한 임상 시험에서 관찰된 이상반응의 빈도는 다른 제형의 소마트로핀을 투여한 임상시험 에서 관찰된 이상반응의 빈도와 직접적으로 비교되어서는 안되며, 실제 임상에서 나타날 수 있는 이상반응의 빈도를 반영할 수 없습니다.

① 소아 성장호르몬 결핍증에 대한 임상시험

소아 성장호르몬 결핍증에 소마트로핀을 투여한 임상시험에서, 다음의 이상반응이 드물게 보고 되었습니다: 주사부위 통증 및 타는 듯한 반응, 섬유화, 결절, 발진, 염증, 색소침착, 출혈, 지방 위축, 두통, 혈뇨, 갑상샘기능저하증, 중등도의 고혈당증.

② 프라더-윌리 증후군 소아에 대한 임상시험

프라더-윌리 증후군 소아환자에 소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험에서 약물과 연관된 이상반응이 다음과 같이 보고되었습니다: 부종, 공격성, 관절통, 양성 두개내압 항진증, 탈모, 두통, 근육통

③ 임신 주수에 비해 작게 태어난 저신장소아에 대한 임상시험

임신 주수에 비해 작게 태어난 273명의 저신장소아에 소마트로핀을 투여 한 임상시험에서 다음의 임상적으로 유의한 이상반응이 보고되었습니다: 중등도의 일시적인 고혈당증, 한명의 환자에서 나타난 양성 두개내압 항진증, 두 명의 환자에서 나타난 중추성 성조발증(이른 사춘기), 두 명의 환자에서 나타난 턱 융기, 몇 명의 환자에서 나타난 이전에 존재하는 척추 측만증의 악화, 주사부위 반응, 자기 한정성 색소성모반의 발달. 소마트로핀을 투여한 어떤 환자에서도 Anti-hGH항체는 검출되지 않았습니다.

④ 터너증후군 소아 환자에 대한 임상시험

터너증후군 소아 환자에 소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험에서, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 호흡기 질환(인플루엔자, 편도염, 귀의염증, 부비동염), 관절통증, 요로 감염이었고, 한 명 이상의 환자에서 보고된 약물과 연관된 유일한 이상반응은 관절통증이었습니다.

⑤ 특발성 저신장증 소아에 대한 임상시험

특발성 저신장증 소아에 소마트로핀을 투여한 두 개의 개방형 임상시험에서, 가장 일반적인 이상반응은 상기도 감염, 인플루엔자, 편도염, 코인두염, 위장염, 두통, 식욕증가, 발열, 골절, 기분 변화, 관절통이었습니다. 소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험 중 하나에서, 평균 IGF-1 표준 편차는 정상범위에서 유지되었습니다.

IGF-1 표준편차가 +2 SD이상이었던 경우는 다음과 같이 관찰되었습니다: 활성 약물을 투여 하지 않은 대조군에서 적어도 한번의 측정에서 나타난 경우는 1명(3%), 10명(30%), 16명 (38%) (각각 0. 23 mg/kg/ week, 0.47 mg/kg /week 투여)이었던 반면, IGF-1 측정이 +2 SD이상 으로 두 번 이상의 연속적인 측정에서 나타난 경우는 0 명(0%), 2 명(7%), 6명(14%) 이었습니다.

⑥ 성장호르몬 결핍증 성인에 대한 임상시험

성장호르몬 결핍증 성인 1,145명에 소마트로핀을 투여한 임상시험에서 나타난 이상반응은 주로 경증 또는 중등도의 말초 종창을 포함한 체액저류, 관절통, 사지 통증 및 경직, 말초 부종, 근육통, 감각이상, 감각저하이었고, 이런 이상반응들은 약물투여의 초기에 보고되었고 일시적이었으며, 투여용량 감소에 반응하였습니다. 성장호르몬 결핍증 성인에 서로 다른 다양한 기간동안 소마트로핀을 투여한 임상시험에서 5%이상에서 보고된 이상반응을 아래의 [표1]에 나타내었으며, 임상시험의 6개월 이중맹검 기간동안 위약 대조군에서 나타난 이상 반응의 빈도도 나타내었습니다.

[표 1] 1,145명의 성장호르몬 결핍증 성인에 소마트로핀 또는 위약을 투여한 임상시험의 5% 이상에서 보고된 이상반응(약물 투여기간을 근거로 그룹화)

* 위약 투여군과 비교하였을 때 유의하게 증가함, P≤.025:Fisher´s Exact Test(one-sided)

% = 명시된 투여기간 동안 해당 이상반응이 보고된 환자의 퍼센트

⑦ 성인에 대한 임상시험 후 연장 시험

성인에 대한 임상시험 후 연장 시험에서 3,031명의 환자 중 12명(0.4%)에서 소마트로핀을 투여 하는 동안 당뇨병이 발현되었으며, 이 12명의 환자 모두 선행요인을 가지고 있었습니다(예, 소마트로핀 투여 전에 상승된 glycated hemoglobin치 및 두드러진 비만) 3,031명의 환자 중 61(2%)명에서 팔목터널증후군이 발전되었고, 이는 약물 투여량의 감소, 약물 투여의 중단(52), 혹은 수술(9) 후 경감되었습니다. 이외에도 전신 부종 및 감각저하가 보고되었습니다.

⑧ Anti-hGH 항체

다른 모든 단백질제제 약물들과 마찬가지로, 소수의 환자에서 단백질에 대한 항체가 발전될 수 있습니다. 결합능력이 2 mg/L보다 약한 소마트로핀 항체는 성장의 약화와 연관되지 않았습니다. 매우 적은 수의 환자에서 결합능력이 2 mg/L보다 큰 경우 성장반응의 간섭이 관찰되었습니다. 소마트로핀 동결건조제제를 투여한 소아환자 419명 중 244명이 이전에 소마트로핀 제제를 투여 받았고, 175명은 이전에 소마트로핀 제제를 투여 받은 경험이 없었습니다. 소마트로핀에 대한 항체는(anti-hGH 항체) 베이스라인에서 이전에 소마트로핀 치료의 경험이 있는 환자의 6명에서 발현되었으며, 6명중 3명에서 소마트로핀 투여의 6~12개월 동안에 anti-hGH 항체가 음성으로 나타났습니다. 남은 413 명의 환자 중 8명(1.9%)에서 소마트로핀 투여로 감지되는 anti-hGH 항체가 발전되었고, 항체 결합능력이 2 mg/L보다 큰 경우는 없었습니다. 이런 항체 양성반응을 보인 환자에서 소마트로핀 투여의 성장반응에 영향을 미친다는 증거는 없습니다.

⑨ 피부에서 드물게 이미 존재하는 모반의 성장증가, 악성으로의 형질전환이 나타날 수 있으므로 주의깊게 검사합니다

소마트로핀의 진단 및 치료는 치료 적응증 환자의 진단 및 관리 경험이 있고, 적절하게 자격이 있는 전문의에 의해 시작되고 모니터링 되어야 합니다.

1) 종양발생의 징후가 있는 환자, 두개내 병변 및 악성종양의 치료로 인해 이차적으로 성장 호르몬 결핍이 생긴 경우 투여 전 두개내 병변 및 종양의 진행 및 재발 여부를 정기적으로 확인 후 신중히 투여합니다. 소아환자에 대한 임상 문헌들에서 소마트로핀과 중추신경계 종양의 재발 혹은 새로운 두개내 종양과의 연관성은 발견되지 않았습니다. 그러나, 생존한 소아암 환자 중 소마트로핀을 투여한 환자에서 첫 번째 종양 발생 후 이차 종양 위험의 증가가 보고되었습니다. 첫 두개내 종양발생에서 두개내 방사선 치료를 받은 경우 수막종이 가장 흔하게 나타나는 이차종양이었습니다. 성인에서 소마트로핀의 투여와 중추신경계 종양 재발과의 연관성은 알려지지 않았습니다. 피부에 병변이 있는 경우 악성병변으로의 이환에 대해 주의깊게 모니터링되어야 합니다.

두개강 내 종양은 비활성이어야 하고, 항종양 치료는 소마트로핀 치료 이전에 완료되어야 합니다. 종양의 성장 증거가 나타난 경우 치료를 중단해야 합니다.

2) 소마트로핀에 대한 항체가 생길 수 있으므로 항체를 정기적으로 측정하는 것이 바람직합니다.

연속 투여하는 경우 항체가 생겨 효과가 감소할 수 있으므로 이러한 경우 투여를 중지하고 적절한 다른 치료법을 고려합니다.

3) 소마트로핀의 당뇨형성 작용 때문에 고혈당 및 케톤증이 생길 수 있으며 인슐린 저항 상태를 유도할 수 있으므로 환자들에서 포도당 불내성이 나타나는지 관찰합니다. 드물게 소마트로핀 치료로 인해 type II 당뇨병의 증상이 나타날 수 있습니다. 이러한 대부분의 경우 비만(PWS 비만환자 포함), 당뇨병 가족력, 스테로이드 치료 또는 이전의 내당능 장애와 같은 위험인자가 있었습니다. 이전에 당뇨병이 진단된 환자에 대해서 소마트로핀 치료시 당뇨병치료제의 용량을 조절할 필요가 있습니다. 감수성 환자에서의 소마트로핀 투여는 특이 고용량에서의 인슐린 민감성을 감소시킬 수 있습니다. 따라서, 이미 있었던 포도당내성 부전 및 명백한 당뇨병으로 진단되지 않았던 환자에서 소마트로핀의 투여로 드러날 수 있습니다. 따라서, 소마트로핀을 투여 받는 환자(특히 당뇨의 위험요소를 가지고 있는 환자: 비만, 터너증후군, 당뇨의 가족력이 있는 환자)에서 포도당 수치는 정기적으로 모니터링되어야 합니다.

이미 type 1 혹은 type 2 당뇨 및 포도당 내성부전이 있었던 환자는 소마트로핀 투여시 면밀히 모니터링하여야 합니다. 이런 환자에 소마트로핀의 투여를 시작시 항당뇨병약(인슐린 혹은 경구용 혈당강하제)의 용량 조정이 필요할 수 있습니다.

4) 치료되지 않은 갑상선기능저하증은 소마트로핀의 성장효과를 방해할 수 있으므로 환자는 정기적으로 갑상선 기능 검사를 받아야 하며 필요시 갑상선 호르몬 치료를 해야합니다.

터너증후군을 가진 환자는 자가면역 갑상선 질환 및 일차적 갑상선기능저하증 발전의 위험이 증가할 수 있습니다. 성장호르몬이 부족한 환자에서, 소마트로핀을 투여하는 동안 중추성 (이차적) 갑상선기능저하증이 처음으로 드러나거나 악화될 수 있습니다. 따라서 소마트로핀을 투여 받는 환자들은 정기적으로 갑상선기능을 검사하고 필요한 경우 적절한 갑상선 호르몬 대체요법을 시작해야합니다. 뇌하수체저하증을 가진 환자(복합 호르몬 부족) 에서 소마트로핀을 투여시 표준 호르몬대체요법에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 합니다.

5) 신혈장 유량 및 사구체 여과율을 증가시켜 과다여과를 일으킬 수 있으므로 경험이 축적될 때까지 주의와 적절한 모니터링이 상당기간 요구됩니다. 성인에 소마트로핀 투여시 체액저류가 나타날 수 있으며, 일반적으로 일시적이고 용량의존적이었습니다.

6) 심장절개나 복부수술 및 다수의 사고성 외상에 수반하는 합병증에 의한 중대한 급성 질환 환자 또는 급성 호흡부전증 환자 522명을 대상으로 소마트로핀의 회복효과에 대한 연구가 2개의 위약-비교 임상시험으로 수행되었습니다. 위약투여환자의 사망률(19.3%)보다 성장 호르몬 투여(투여량 5.3 또는 8 mg/일)환자의 사망률(41.9%)이 더 높았습니다. 이러한 질환을 나타내는 환자에서 허가받은 효능·효과에 대한 대체용량을 투여 받은 환자에서 소마트로핀의 지속투여에 대한 안전성이 확립되지 않았습니다. 그러므로 중대한 급성 질환을 가진 환자에서 투여지속에 대한 잠재적인 위험과 유익성을 비교·평가해야 합니다.

7) 범하수체 기능저하증 환자에서 소마트로핀 요법을 실시하는 경우 표준 호르몬 대체요법을 신중히 모니터링해야 합니다.

8) 소마트로핀이 척추 측만증의 발생률을 증가시키는 것으로 나타나지는 않았으나 신속한 성장을 경험한 소아에게서 척추 측만증의 진행이 나타날 수 있습니다. 소마트로핀은 성장 속도를 증가시키므로 소마트로핀으로 치료시 척추 측만증 병력이 있는 환자는 척추 측만증의 진행에 대해 모니터링해야 합니다. 척추측만증을 포함한 골격비정상이 치료받지 않은 터너 증후군 환자에서 자주 나타날 수 있습니다. 치료받지 않은 프라더-윌리 증후군 환자에서 척추측만증이 자주 나타 날 수 있습니다. 의료전문인은 소마트로핀을 투여하는 동안 나타날 수 있는 이런 증상들에 대해 주지해야 합니다.

9) 두개내압 항진: 소마트로핀을 투여한 소수의 환자에서 시신경 유두부종, 시각이상, 두통, 오심 및 구토를 동반한 두개내압 항진이 보고되었습니다. 증상은 일반적으로 소마트로핀 투여를 시작한 8주안에 나타났으며, 보고된 모든 사례에서, 소마트로핀 투여의 중단 및 용량 감량으로 두개내압 항진과 연관된 증상 및 증후는 소멸되었습니다. 중증 또는 재발성 두통, 시각이상, 구역 및 구토가 나타날 경우 시신경 유두부종을 확인하기 위해 안저 검사를 실시해야 합니다. 시신경 유두부종이 확실한 경우 두개내압 항진을 고려해야 하며 필요하다면 소마트로핀 투여를 중지합니다. 현재까지 두개내압 항진이 정상화된 환자에의 임상처리지침에 대한 충분한 자료는 없습니다. 소마트로핀 치료가 재개된다면 두개내압 항진 증상을 신중히 모니터링해야 합니다. 만약 소마트로핀으로 인한 두개내압 항진이 진단되면, 두개내압 항진으로 인한 증상 및 증후가 소멸된 후 감량된 용량의 소마트로핀 투여를 다시 시작할 수 있습니다. 터너증후군 및 프라더-윌리 증후군 환자에서 두개내압 항진의 발현 위험이 증가할 수 있습니다.

10) 소마트로핀을 근육주사한 후 저혈당이 나타날 수 있습니다.

11) 소아에서의 소마트로핀 요법은 성장 완료시까지 지속되어야 합니다. 권장량 초과시 말단 거대증, 과혈당증, 당뇨가 유발될 수 있으므로 권장량을 초과하지 않도록 주의합니다.

12) 성인 및 프라더-윌리 증후군 환자의 장기치료에 대한 경험은 없습니다.

13) 소마트로핀이 운전 및 기계 조작능에 대해 영향을 미친다는 보고는 없습니다.

14) 소마트로핀에 의해 인슐린 저항성이 일어나 혈당의 경도 상승, 요당이 나타날 수 있으므로 정기적으로 요당 등의 검사를 실시하는 것이 바람직합니다.

15) 소마트로핀을 투여하는 동안 무기인, 알카린포스파타제, 부갑상샘호르몬 (PTH) 및 IGF-I의 혈청 수치가 증가할 수 있습니다.

16) 어릴 때 최종신장에 도달할 때까지 소마트로핀으로 치료한 성인의 경우 권장용량으로 치료를 시작하기 앞서 연골융합 및 접합 후에 성장호르몬 결핍증을 재평가해야 합니다.

17) 소아기에 소마트로핀 대체요법을 투여받은 경험이 있는 골단이 폐쇄된 성인 성장호르몬 결핍증환자에서는 감소된 용량의 소마트로핀 투여를 계속하기에 앞서 효능효과, 용법용량의 기준에 따라 재평가 되어야합니다.

18) 소마트로핀의 투여결정은 성장호르몬 결핍증 환자의 진단과 치료 경험이 풍부한 전문가에 의해 이루어지도록 합니다.

19) 터너증후군 환자는 귀나 청력 장애의 위험이 높으므로 중이염과 다른 귀장애에 대해 면밀히 검사해야 합니다. 소마트로핀의 투여는 터너증후군 환자에서 중이염 발생을 증가시킬 수 있습니다. 또한 터너증후군 환자는 심장애(예: 뇌졸중, 대동맥류, 고혈압) 위험이 있으므로 이러한 상태를 면밀히 관찰해야 합니다.

20) 터너증후군 환자는 자가면역 갑상선 질환으로 발전할 위험이 유전적으로 높으므로 이러한 환자는 정기적으로 갑상선 기능 검사를 받고 지시한 바에 따라 치료해야 합니다.

21) 골단 융합이 발생하면 치료를 중지합니다. 소마트로핀 요법에 대한 반응은 시간에 따라 감소할 수 있으나 치료 첫해에 성장 속도 증가에 실패하였을 경우 순응도 측정과 갑상선 기능저하증, 영양부족, 뼈의 고령화 등의 다른 성장장애 원인들에 대해 철저히 평가해야 합니다.

22) 소아환자에서의 대퇴골두골단분리증: 이 약으로 치료한 소아에서 대퇴골두골단분리증과 Legg-Calve-Perthes 질환이 보고되었습니다. 성장호르몬 결핍증 및 터너증후군을 포함한 내분비 이상환자 또는 빠른 성장을 보이는 환자에서 대퇴골두골단분리증이 좀 더 빈번하게 나타날 수 있고, Legg-Calve-Perthes는 저성장의 경우 좀 더 흔하게 나타날 수 있습니다. 그러나 이러한 두 질환이 소마트로핀으로 치료동안에 좀 더 빈번하게 발생하는지 여부에 대해 알려져 있지 않습니다. 이러한 진단은 엉덩이 또는 무릎의 통증 또는 불편함이 있는 소아에서 고려되어야 하고, 소아환자에서 소마트로핀 투여 중 발을 절둑거리기 시작하거나 엉덩이 또는 무릎 통증이 시작되었다면 주의 깊게 평가되어야 합니다.

23) 간헐적 투여방식에서 드물게 저혈당이 나타날 수 있으므로 주의합니다.

24) 만성신부전 환자에서 신장기능이 정상의 50%이하로 감소된 이후에 치료를 개시하여야 합니다. 치료 시작전 1년 동안 성장을 조사하여 성장장애를 확진해야 합니다. 신부전의 통상적인 치료법(산증, 부갑상선기능 항진증, 영양상태 조절 포함)이 확립되어야 하며 성장 호르몬으로 치료하는 동안에도 유지되어야 합니다. 소마트로핀으로 치료 받고 있는 만성 신질환 소아에서 신장이식시에는 치료를 중지해야 합니다.

25) 소마트로핀으로 치료하는 동안 혈청 T4에서 T3로의 전환이 증가하는 것이 관찰되었으며 이 결과 혈청 T4 농도가 감소하고 혈청 T3 농도가 증가합니다. 대개 말초 갑상선 호르몬 농도는 건강한 사람들의 정상범위 내에 있었습니다. 갑상선 호르몬 농도에 대한 소마트로핀의 영향은 갑상선기능저하증이 이론적으로 발생할 가능성이 높은 중추 무증상 갑상선기능저하증 환자에서 임상적으로 중요합니다. 반대로, 티록신 대체요법을 받고 있는 환자에서는 경미한 갑상선기능항진증이 나타날 수 있으므로 소마트로핀으로 치료를 개시한 이후 및 용량을 조절한 후에 갑상선 기능을 검사해야 합니다.

26) 프라더-윌리 증후군 환자는 항상 칼로리를 제한한 식이요법과 병용하여 치료해야 합니다.

27) 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 저신장 소아에서 성장 장애를 유발할 가능성이 있는 다른 의학적 요인이나 치료는 치료시작 전에 반드시 검토하여 배제시켜야 합니다.

28) 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 저신장 소아에서는 치료 시작 전과 치료 후 1년마다 공복 상태의 인슐린과 혈당을 측정하도록 권장됩니다. 당뇨병의 위험이 높은 환자 (가족력, 비만, 중증의 인슐린 내성, 흑색가시세포증)에 대해서는 경구포도당부하검사 (OGTT; Oral Glucose Tolerance Testing)를 실시해야 합니다. 현성 당뇨병이 나타난 경우에는, 성장 호르몬을 투여하지 않습니다. 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 소아에서는 치료시작 전과 치료 시작 후 1년에 두번씩 IGF-1 농도를 측정하도록 권장됩니다. 반복 측정에서 IGF-1 농도가 연령 및 사춘기의 참고 기준치와 비교시 +2 SD를 초과한다면, IGF-I/IGFBP-3 비율을 참고로 하여 용량 조절을 고려할 수 있습니다.

29) 사춘기가 거의 시작된, 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 환자에서 치료를 시작한 경험 은 제한되어 있습니다. 따라서, 사춘기가 거의 시작된 환자들에게는 치료 개시가 권장되지 않습니다. Silver-Russell 증후군을 가진 환자에 대한 경험은 제한적입니다.

30) 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 저신장 소아 환자를 소마트로핀으로 치료하여 얻어진 신장 중 일부는 최종 신장 도달 전에 치료가 중단되면 소실될 수도 있습니다.

31) 소마트로핀을 장기간 동일 부위에 피하주사시 조직위축이 나타날 수 있으며, 이는 주사부위를 바꾸어 줌으로써 피할 수 있습니다. 다른 단백질과 동일하게 국소 혹은 전신 알레르기 반응 이 나타날 수 있으며, 부모/환자에게 이런 반응이 나타날 수 있다는 것과 알레르기 반응이 나타날 시 즉각적인 의학적 관심이 필요하다는 것을 알려야 합니다.

32) 소마트로핀의 투여를 받은 뇌하수체성 소인증 환자에 백혈병이 나타났다는 보고가 있습니다.

33) 소마트로핀을 투여 받은 환자에서 유방암의 위험성이 증가할 수 있다는 보고가 있습니다.

34) 소마트로핀을 투여 받은 환자에서 뇌종양이 재발하였다는 보고가 있습니다.

35) 드물긴 하지만, 이 약으로 치료하고 있는 소아 환자에서 복부 통증이 발생한 경우, 췌장염을 고려해야 합니다.

36) 기타 약물 이상반응

감소된 인슐린 민감도로 인한 고혈당, 감소된 유리 thyroxin 농도, 양성 두개강 내 고혈압과 같은 기타 약물 이상 반응은 소마트로핀계 약물의 효과로 생각될 수도 있습니다.

1) 당질코르티코이드 과량투여에 의한 부신저하증이 나타나거나 소마트로핀의 성장촉진 작용이 억제될 수 있으므로 ACTH 결핍이 병존하는 환자에 소마트로핀을 투여하는 경우 당질코르티코이드 투여량을 주의깊게 조절합니다.

성장호르몬은 코티손의 코티솔 변환을 감소시키고, 이전에 진단되지 않은 중추성(이차적) 부신저하증이 나타날 수 있거나 저농도 당질코르티코이드 대체투여는 비효과적일 수 있습니다.

2) 소마트로핀의 투여가 사이토크롬 P450 매개성 항피린 청소율을 증가시켰다는 보고가 있으므로 사이토크롬 P450 간효소에 의하여 대사되는 약물(예: 코르티코이드, 성호르몬, 항전간제, 사이클로스포린)과 병용투여시 주의합니다. 그러나, 이에 대한 약물상호작용에 관한 공식적인 연구는 시행되지 않았습니다.

3) 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (11βHSD-1)의 저해

소마트로핀은 지방세포 및 간세포에서 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11βHSD-1)을 저해하며, 그 결과로 코티솔 및 코티손의 대사에 유의한 영향을 미칠 수 있습니다. 이전에 진단되지 않은 중추성(이차적) 부신저하증이 나타날 수 있으며, 당질코르티코이드 대체요법이 필요할 수 있습니다.

또한, 이전에 부신저하증으로 진단되어 당질코르티코이드 대체요법을 투여받고 있는 환자에서 그 유지용량 및 스트레스 용량의 증량이 필요할 수 있습니다. 이것은 코티손 아세테이트 및 프레드니손을 투여받고 있는 환자에서 11βHSD-1의 효소활성에 따라 이 약물들이 그 생물학적 활성 대사물로 전환됨으로써 나타날 수 있습니다.

4) 경구용 에스트로겐

정상 연령-적정 범위 내에서 혈청 IGF-1을 유지하기 위하여 경구용 에스트로겐 대체요법을 받는 환자에서, 정해진 치료목표에 도달하기 위해 과량의 소마트로핀이 필요할 수 있습니다.

반대로, 경구 에스트로겐 치료를 중단한 여성의 경우, 과도한 성장 호르몬 또는/그리고 이상사례를 피하기 위해 이 약의 용량을 감소할 필요가 있을 수 있습니다.

5) 인슐린 및/혹은 경구혈당강하제

약물 투여가 필요한 당뇨환자에서, 소마트로핀 투여의 시작시 인슐린 및/혹은 경구용 혈당 강하제의 용량 조절이 필요할 수 있습니다.

1) Pregnancy Category B: 임부에 대한 임상시험은 수행되지 않았습니다.

임신중의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에게는 투여하지 않습니다.

2) 소마트로핀의 수유부에서의 투여에 대한 연구는 실시되지 않았으며 모유를 통해 약물이 이행 되는지 여부도 알려진 바 없습니다. 그러나 다수의 약물이 모유로 이행되므로 소마트로핀의 투여로 인한 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여하며 투여해야 할 경우에는 수유를 중단 합니다.

65세 이상의 환자에 대한 사용경험자료가 없습니다. 고령자에서 소마트로핀의 활성은 더 민감하게 나타날 수 있으며, 이상반응이 더 발현될 수 있습니다. 따라서, 고령자에 투여시 시작용량 및 용량증량의 감소를 고려해야 합니다.

급성 과량투여에 의해 처음에는 혈당저하, 연이어 혈당상승이 보일 수 있으며, 소마트로핀의 과량투여는 체액저류를 일으킬 수 있습니다. 장기간 과량투여에 의해 거인증 및 말단비대증의 증상이 나타날 수 있습니다.

1) 피하주사하는 경우에는 주사부위를 상완, 대퇴, 복부 등 광범위하게 찾아 순서에 따라 이동하고 동일 부위에 단기간 내에 반복하여 주사하지 않아야 지방조직위축증을 피할 수 있습니다.

2) 이 약의 주입기인 ‘옴니트로프 펜 5’의 사용법에 따라 투여합니다.

3) 용액은 입자성 물질이 없이 맑아야 합니다. 탁하거나 입자성 물질이 섞인 용액은 절대로 주사하지 않습니다.

첫 주사 전: 밀봉용기, 차광, 냉장(2∼8℃) 보관하며, 냉동시키지 않습니다.

첫 주사 후: 카트리지 내 약물은 최대 28일 내로 사용하여야 하며, 카트리지는 펜에 장착하여 냉장보관(2∼8℃)합니다. 미생물 오염의 이유로, 첫 주사 후 최대 28일이 지난 카트리지 내 약물은 폐기하여야 합니다.

1) 대조약과의 동등성

이 약은 품질, 비임상, 임상 시험 결과 대조약과의 동등성이 입증되었습니다.

2) 이 약과 대조약의 동등성을 증명하기 위해 수행된 치료적 확증 임상시험에서 기존에 치료받지 않은 성장호르몬 결핍 소아 환자 총 86명(시험약 42명/ 대조약 44명)에게 이 약을 투여하였을 때 치료 후 9개월차에 이 약을 투여한 군과 대조약군의 성장속도 표준편차 점수(HVSDS)는 베이스라인에서 각각 -2.4, -2.3, 9개월 후에는 각각 6.1, 5.4로 통계적으로 동등하게 나타났습니다.

1) 당뇨병 환자

이 약은 활동성인 증식성 당뇨병성 망막병증 및 심한 비증식성 당뇨병성 망막병증에 금기입니다.

2) 악성종양 환자

3) 골단폐쇄 환자

4) 뇌하수체 기능 저하성 성장호르몬 분비감소를 일으키는 뇌종양에 의한 소인증 환자

5) 이 약으로 치료받고 있는 만성 신질환 소아가 신장이식을 한 경우

6) 이 약 및 이 약 성분에 대한 과민증 환자

7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부

8) 심장절개나 복부수술, 다수의 사고성 외상, 급성 호흡부전 또는 유사한 상태에 수반하는 합병증에 의한 중대한 급성 질환 환자

9) 프라더-윌리 증후군 환자 중 중증의 비만 또는 중증의 호흡기장애가 있는 환자

10) 페놀에 과민증 환자

1) 심·신질환 환자(때때로 일과성의 이상반응이 나타날 수 있습니다)

2) 당뇨병의 가족력이 있는 환자

3) 성장호르몬 결핍증을 포함한 내분비 장애 환자(두부 골단 분리증의 위험이 증가합니다. 소마트로핀 요법 중 절름발이, 고관절부 또는 무릎 통증을 호소하는 소아는 모두 검사하여야 합니다)

4) 프라더-윌리 증후군 환자에 소마트로핀 투여시 다음사항에 주의해야 합니다

(1) 반드시 상기도폐색이 있는지 평가해야 합니다. 만약 소마트로핀을 투여받는 중에 코고는 증상이 새로 발현하거나 증가하는 등 상기도폐색 증상이 나타나면 치료를 중단해야 합니다.

(2) 모든 프라더-윌리 증후군 환자에 대해서 수면무호흡증이 있는지 평가해야 하며, 수면 무호흡 증이 의심된다면 충분히 조사해야 합니다.

(3) 모든 프라더-윌리 증후군 환자는 반드시 효과적으로 체중을 조절해야 하며, 또한 호흡기 감염의 증상이 있는지 조사하여 가능한 빨리 진단하고 적극적으로 치료해야 합니다.

1) 기관계별 분류

이상반응을 다음의 빈도를 사용하여 기관별 및 빈도에 따라 열거하였습니다. : 각 적응증에 따라 매우 흔한 (≥1/10); 흔한 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않은 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드문 (≥1/10,000 to <1/1,000); 매우 드문 (<1/10,000); 알 수 없는(사용 가능한 자료로부터 예측할 수 없는)

* 일반적으로 이러한 이상반응은 경미하거나 중등도이고 치료 첫 달이내에 발생하며, 자발적으로 또는 용량 감소시 진정되었습니다. 이러한 이상반응은 환자의 연령, 투여 용량과 관련이 있고, 성장 호르몬 결핍증 발생당시의 환자의 연령과 반비례하여 관련 가능성이 있습니다.

$ 소아에서 일시적 주사부위 반응이 보고되었습니다.

‡ 임상적 유의성은 알 수 없습니다.

† 소마트로핀으로 치료한 소아 성장 호르몬 결핍증 환자에서 보고되었으나, 빈도는 성장 호르몬 결핍증이 없는 소아의 빈도와 유사한 것으로 생각됩니다.

백혈병

백혈병(드문 또는 매운 드문)이 이 약으로 치료한 소아 성장 호르몬 결핍증 환자에서 보고되었고, 시판 후 조사에서도 나타났습니다. 그러나 뇌 또는 머리에 대한 방사선과 같은 소인성 요인없이 백혈병에 대한 위험성이 증가된다는 증거는 없습니다.

2) 소아

① 과민증: 때때로 발진(두드러기, 홍반 등), 전신가려움, 또한 주사부위의 발적, 열감, 동통 등이 나타날 수 있으며 이러한 경우 투여를 중지합니다.

② 내분비계: 갑상선기능저하증이 나타나거나 악화되어 소마트로핀의 치료효과가 떨어질 수 있으므로 갑상선기능을 정기적으로 검사하고 적절한 치료를 하는 것이 바람직합니다.

③ 간장: 때때로 AST, ALT, ALP의 상승이 나타날 수 있습니다.

④ 소화기계: 때때로 구역, 구토, 복통이 나타날 수 있습니다.

⑤ 근·골격계: 때때로 성장에 수반하는 견관절통, 유통성 이경골, 외골증(外骨症), 대퇴골 골두활증, 대퇴골 골두괴사, 종골골기염, 측만증 등의 척추 변형 진행, 주기성 사지마비가 나타날 수 있습니다.

⑥ 혈액계: 백혈구 수 증가, 유리지방산의 상승, 혈청 인상승이 나타날 수 있습니다.

⑦ 기 타: 때때로 부종, 두통, 피하지방의 손실, 현미경적 혈뇨, 드물게 단백뇨, CPK상승, 미오글로빈상승, 감각이상, 사지의 강직, 관절통, 근육통이 나타날 수 있습니다. 또 두개내압 항진에 수반하는 시신경 유두부종, 시각이상이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 소마트로핀 투여를 중지하거나 감량합니다.

⑧ 터너증후군 환자: 무작위, 동시투여시험에서 비투여 대조군과 비교시 소마트로핀을 투여 받은 환자에서 중이염(43% vs 26%), 외과 수술처치(45% vs 27%)의 증가가 통계학적으로 유의성 있게 나타났습니다.

3) 성인

① 임상연구에서 건강한 성인에게 소마트로핀의 고용량 투여시 다음 반응이 드물게 발생하였습니다 : 두통, 국소화된 근육통, 허약, 경미한 과혈당증, 당뇨

② 생물학적 활성 또는 소마트로핀의 투여량과 연관성이 있을 수 있는 이상반응은 다음과 같습니다 : 부종(국소화 또는 일반화), 사지경직, 관절통 및 질환, 근육통, 감각이상, 고혈압

③ 성장호르몬 결핍증을 가진 성인 환자에서 일시적인 부종, 근육통, 관절통 등이 치료 초기에 보고되었습니다.

④ 유년기 때 소마트로핀으로 치료받은 성인들은 성인기에 생긴 결핍증 환자보다 이상약물 반응 발현이 적습니다.

⑤ 113명의 성인 개시형 환자 중 2명이 저용량 도입기 없이 유지요법을 시작한 후 팔목터널 증후군으로 진행되었습니다. 투여량 감량 후 증상은 경감되었습니다.

4) 가장 심각한 및/혹은 가장 빈번하게 관찰되는 이상반응

소마트로핀 투여 중 가장 심각한 및/또는 가장 빈번하게 관찰되는 이상반응은 다음과 같습니다.

① 프라더-윌리 증후군 소아환자에서의 갑작스런 사망(심각한 비만, 상기도 폐색의 병력, 수면 무호흡증, 원인 모를 호흡기 감염을 포함한 위험인자를 포함)

② 처음 발현한 종양으로 두개내 방사선 치료를 받고 소마트로핀을 투여 받은 소아에서의 청소년기에 나타나는 두개내 종양(특정 수막종)

③ 당불내성(당부하 장애/공복혈당 장애, 명백한 당뇨를 포함)

④ 두개내압 항진

⑤ 심각한 당뇨병성 망막병증

⑥ 소아환자에서의 대퇴골두골단분리증

⑦ 소아환자에서의 이미 존재하는 척추측만증의 진행

⑧ 부종으로 나타나는 체액저류, 관절통, 근육통, 팔목터널증후군/ 감각이상으로 나타나는 신경 압박증상

⑨ 잠복된 중추성 갑상샘저하증의 발현

⑩ 주사부위 반응/발진 및 지방위축(드물게 전신 과민반응)

5) 소마트로핀 임상시험에서 보고된 이상반응

임상시험들이 서로 다른 조건하에서 실시되었기 때문에, 한가지 제형의 소마트로핀에 대해 실시한 임상 시험에서 관찰된 이상반응의 빈도는 다른 제형의 소마트로핀을 투여한 임상시험 에서 관찰된 이상반응의 빈도와 직접적으로 비교되어서는 안되며, 실제 임상에서 나타날 수 있는 이상반응의 빈도를 반영할 수 없습니다.

① 소아 성장호르몬 결핍증에 대한 임상시험

소아 성장호르몬 결핍증에 소마트로핀을 투여한 임상시험에서, 다음의 이상반응이 드물게 보고 되었습니다: 주사부위 통증 및 타는 듯한 반응, 섬유화, 결절, 발진, 염증, 색소침착, 출혈, 지방 위축, 두통, 혈뇨, 갑상샘기능저하증, 중등도의 고혈당증.

② 프라더-윌리 증후군 소아에 대한 임상시험

프라더-윌리 증후군 소아환자에 소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험에서 약물과 연관된 이상반응이 다음과 같이 보고되었습니다: 부종, 공격성, 관절통, 양성 두개내압 항진증, 탈모, 두통, 근육통

③ 임신 주수에 비해 작게 태어난 저신장소아에 대한 임상시험

임신 주수에 비해 작게 태어난 273명의 저신장소아에 소마트로핀을 투여 한 임상시험에서 다음의 임상적으로 유의한 이상반응이 보고되었습니다: 중등도의 일시적인 고혈당증, 한명의 환자에서 나타난 양성 두개내압 항진증, 두 명의 환자에서 나타난 중추성 성조발증(이른 사춘기), 두 명의 환자에서 나타난 턱 융기, 몇 명의 환자에서 나타난 이전에 존재하는 척추 측만증의 악화, 주사부위 반응, 자기 한정성 색소성모반의 발달. 소마트로핀을 투여한 어떤 환자에서도 Anti-hGH항체는 검출되지 않았습니다.

④ 터너증후군 소아 환자에 대한 임상시험

터너증후군 소아 환자에 소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험에서, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 호흡기 질환(인플루엔자, 편도염, 귀의염증, 부비동염), 관절통증, 요로 감염이었고, 한 명 이상의 환자에서 보고된 약물과 연관된 유일한 이상반응은 관절통증이었습니다.

⑤ 특발성 저신장증 소아에 대한 임상시험

특발성 저신장증 소아에 소마트로핀을 투여한 두 개의 개방형 임상시험에서, 가장 일반적인 이상반응은 상기도 감염, 인플루엔자, 편도염, 코인두염, 위장염, 두통, 식욕증가, 발열, 골절, 기분 변화, 관절통이었습니다. 소마트로핀을 투여한 두 개의 임상시험 중 하나에서, 평균 IGF-1 표준 편차는 정상범위에서 유지되었습니다.

IGF-1 표준편차가 +2 SD이상이었던 경우는 다음과 같이 관찰되었습니다: 활성 약물을 투여 하지 않은 대조군에서 적어도 한번의 측정에서 나타난 경우는 1명(3%), 10명(30%), 16명 (38%) (각각 0. 23 mg/kg/ week, 0.47 mg/kg /week 투여)이었던 반면, IGF-1 측정이 +2 SD이상 으로 두 번 이상의 연속적인 측정에서 나타난 경우는 0 명(0%), 2 명(7%), 6명(14%) 이었습니다.

⑥ 성장호르몬 결핍증 성인에 대한 임상시험

성장호르몬 결핍증 성인 1,145명에 소마트로핀을 투여한 임상시험에서 나타난 이상반응은 주로 경증 또는 중등도의 말초 종창을 포함한 체액저류, 관절통, 사지 통증 및 경직, 말초 부종, 근육통, 감각이상, 감각저하이었고, 이런 이상반응들은 약물투여의 초기에 보고되었고 일시적이었으며, 투여용량 감소에 반응하였습니다. 성장호르몬 결핍증 성인에 서로 다른 다양한 기간동안 소마트로핀을 투여한 임상시험에서 5%이상에서 보고된 이상반응을 아래의 [표1]에 나타내었으며, 임상시험의 6개월 이중맹검 기간동안 위약 대조군에서 나타난 이상 반응의 빈도도 나타내었습니다.

[표 1] 1,145명의 성장호르몬 결핍증 성인에 소마트로핀 또는 위약을 투여한 임상시험의 5% 이상에서 보고된 이상반응(약물 투여기간을 근거로 그룹화)

* 위약 투여군과 비교하였을 때 유의하게 증가함, P≤.025:Fisher´s Exact Test(one-sided)

% = 명시된 투여기간 동안 해당 이상반응이 보고된 환자의 퍼센트

⑦ 성인에 대한 임상시험 후 연장 시험

성인에 대한 임상시험 후 연장 시험에서 3,031명의 환자 중 12명(0.4%)에서 소마트로핀을 투여 하는 동안 당뇨병이 발현되었으며, 이 12명의 환자 모두 선행요인을 가지고 있었습니다(예, 소마트로핀 투여 전에 상승된 glycated hemoglobin치 및 두드러진 비만) 3,031명의 환자 중 61(2%)명에서 팔목터널증후군이 발전되었고, 이는 약물 투여량의 감소, 약물 투여의 중단(52), 혹은 수술(9) 후 경감되었습니다. 이외에도 전신 부종 및 감각저하가 보고되었습니다.

⑧ Anti-hGH 항체

다른 모든 단백질제제 약물들과 마찬가지로, 소수의 환자에서 단백질에 대한 항체가 발전될 수 있습니다. 결합능력이 2 mg/L보다 약한 소마트로핀 항체는 성장의 약화와 연관되지 않았습니다. 매우 적은 수의 환자에서 결합능력이 2 mg/L보다 큰 경우 성장반응의 간섭이 관찰되었습니다. 소마트로핀 동결건조제제를 투여한 소아환자 419명 중 244명이 이전에 소마트로핀 제제를 투여 받았고, 175명은 이전에 소마트로핀 제제를 투여 받은 경험이 없었습니다. 소마트로핀에 대한 항체는(anti-hGH 항체) 베이스라인에서 이전에 소마트로핀 치료의 경험이 있는 환자의 6명에서 발현되었으며, 6명중 3명에서 소마트로핀 투여의 6~12개월 동안에 anti-hGH 항체가 음성으로 나타났습니다. 남은 413 명의 환자 중 8명(1.9%)에서 소마트로핀 투여로 감지되는 anti-hGH 항체가 발전되었고, 항체 결합능력이 2 mg/L보다 큰 경우는 없었습니다. 이런 항체 양성반응을 보인 환자에서 소마트로핀 투여의 성장반응에 영향을 미친다는 증거는 없습니다.

⑨ 피부에서 드물게 이미 존재하는 모반의 성장증가, 악성으로의 형질전환이 나타날 수 있으므로 주의깊게 검사합니다

소마트로핀의 진단 및 치료는 치료 적응증 환자의 진단 및 관리 경험이 있고, 적절하게 자격이 있는 전문의에 의해 시작되고 모니터링 되어야 합니다.

1) 종양발생의 징후가 있는 환자, 두개내 병변 및 악성종양의 치료로 인해 이차적으로 성장 호르몬 결핍이 생긴 경우 투여 전 두개내 병변 및 종양의 진행 및 재발 여부를 정기적으로 확인 후 신중히 투여합니다. 소아환자에 대한 임상 문헌들에서 소마트로핀과 중추신경계 종양의 재발 혹은 새로운 두개내 종양과의 연관성은 발견되지 않았습니다. 그러나, 생존한 소아암 환자 중 소마트로핀을 투여한 환자에서 첫 번째 종양 발생 후 이차 종양 위험의 증가가 보고되었습니다. 첫 두개내 종양발생에서 두개내 방사선 치료를 받은 경우 수막종이 가장 흔하게 나타나는 이차종양이었습니다. 성인에서 소마트로핀의 투여와 중추신경계 종양 재발과의 연관성은 알려지지 않았습니다. 피부에 병변이 있는 경우 악성병변으로의 이환에 대해 주의깊게 모니터링되어야 합니다.

두개강 내 종양은 비활성이어야 하고, 항종양 치료는 소마트로핀 치료 이전에 완료되어야 합니다. 종양의 성장 증거가 나타난 경우 치료를 중단해야 합니다.

2) 소마트로핀에 대한 항체가 생길 수 있으므로 항체를 정기적으로 측정하는 것이 바람직합니다.

연속 투여하는 경우 항체가 생겨 효과가 감소할 수 있으므로 이러한 경우 투여를 중지하고 적절한 다른 치료법을 고려합니다.

3) 소마트로핀의 당뇨형성 작용 때문에 고혈당 및 케톤증이 생길 수 있으며 인슐린 저항 상태를 유도할 수 있으므로 환자들에서 포도당 불내성이 나타나는지 관찰합니다. 드물게 소마트로핀 치료로 인해 type II 당뇨병의 증상이 나타날 수 있습니다. 이러한 대부분의 경우 비만(PWS 비만환자 포함), 당뇨병 가족력, 스테로이드 치료 또는 이전의 내당능 장애와 같은 위험인자가 있었습니다. 이전에 당뇨병이 진단된 환자에 대해서 소마트로핀 치료시 당뇨병치료제의 용량을 조절할 필요가 있습니다. 감수성 환자에서의 소마트로핀 투여는 특이 고용량에서의 인슐린 민감성을 감소시킬 수 있습니다. 따라서, 이미 있었던 포도당내성 부전 및 명백한 당뇨병으로 진단되지 않았던 환자에서 소마트로핀의 투여로 드러날 수 있습니다. 따라서, 소마트로핀을 투여 받는 환자(특히 당뇨의 위험요소를 가지고 있는 환자: 비만, 터너증후군, 당뇨의 가족력이 있는 환자)에서 포도당 수치는 정기적으로 모니터링되어야 합니다.

이미 type 1 혹은 type 2 당뇨 및 포도당 내성부전이 있었던 환자는 소마트로핀 투여시 면밀히 모니터링하여야 합니다. 이런 환자에 소마트로핀의 투여를 시작시 항당뇨병약(인슐린 혹은 경구용 혈당강하제)의 용량 조정이 필요할 수 있습니다.

4) 치료되지 않은 갑상선기능저하증은 소마트로핀의 성장효과를 방해할 수 있으므로 환자는 정기적으로 갑상선 기능 검사를 받아야 하며 필요시 갑상선 호르몬 치료를 해야합니다.

터너증후군을 가진 환자는 자가면역 갑상선 질환 및 일차적 갑상선기능저하증 발전의 위험이 증가할 수 있습니다. 성장호르몬이 부족한 환자에서, 소마트로핀을 투여하는 동안 중추성 (이차적) 갑상선기능저하증이 처음으로 드러나거나 악화될 수 있습니다. 따라서 소마트로핀을 투여 받는 환자들은 정기적으로 갑상선기능을 검사하고 필요한 경우 적절한 갑상선 호르몬 대체요법을 시작해야합니다. 뇌하수체저하증을 가진 환자(복합 호르몬 부족) 에서 소마트로핀을 투여시 표준 호르몬대체요법에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 합니다.

5) 신혈장 유량 및 사구체 여과율을 증가시켜 과다여과를 일으킬 수 있으므로 경험이 축적될 때까지 주의와 적절한 모니터링이 상당기간 요구됩니다. 성인에 소마트로핀 투여시 체액저류가 나타날 수 있으며, 일반적으로 일시적이고 용량의존적이었습니다.

6) 심장절개나 복부수술 및 다수의 사고성 외상에 수반하는 합병증에 의한 중대한 급성 질환 환자 또는 급성 호흡부전증 환자 522명을 대상으로 소마트로핀의 회복효과에 대한 연구가 2개의 위약-비교 임상시험으로 수행되었습니다. 위약투여환자의 사망률(19.3%)보다 성장 호르몬 투여(투여량 5.3 또는 8 mg/일)환자의 사망률(41.9%)이 더 높았습니다. 이러한 질환을 나타내는 환자에서 허가받은 효능·효과에 대한 대체용량을 투여 받은 환자에서 소마트로핀의 지속투여에 대한 안전성이 확립되지 않았습니다. 그러므로 중대한 급성 질환을 가진 환자에서 투여지속에 대한 잠재적인 위험과 유익성을 비교·평가해야 합니다.

7) 범하수체 기능저하증 환자에서 소마트로핀 요법을 실시하는 경우 표준 호르몬 대체요법을 신중히 모니터링해야 합니다.

8) 소마트로핀이 척추 측만증의 발생률을 증가시키는 것으로 나타나지는 않았으나 신속한 성장을 경험한 소아에게서 척추 측만증의 진행이 나타날 수 있습니다. 소마트로핀은 성장 속도를 증가시키므로 소마트로핀으로 치료시 척추 측만증 병력이 있는 환자는 척추 측만증의 진행에 대해 모니터링해야 합니다. 척추측만증을 포함한 골격비정상이 치료받지 않은 터너 증후군 환자에서 자주 나타날 수 있습니다. 치료받지 않은 프라더-윌리 증후군 환자에서 척추측만증이 자주 나타 날 수 있습니다. 의료전문인은 소마트로핀을 투여하는 동안 나타날 수 있는 이런 증상들에 대해 주지해야 합니다.

9) 두개내압 항진: 소마트로핀을 투여한 소수의 환자에서 시신경 유두부종, 시각이상, 두통, 오심 및 구토를 동반한 두개내압 항진이 보고되었습니다. 증상은 일반적으로 소마트로핀 투여를 시작한 8주안에 나타났으며, 보고된 모든 사례에서, 소마트로핀 투여의 중단 및 용량 감량으로 두개내압 항진과 연관된 증상 및 증후는 소멸되었습니다. 중증 또는 재발성 두통, 시각이상, 구역 및 구토가 나타날 경우 시신경 유두부종을 확인하기 위해 안저 검사를 실시해야 합니다. 시신경 유두부종이 확실한 경우 두개내압 항진을 고려해야 하며 필요하다면 소마트로핀 투여를 중지합니다. 현재까지 두개내압 항진이 정상화된 환자에의 임상처리지침에 대한 충분한 자료는 없습니다. 소마트로핀 치료가 재개된다면 두개내압 항진 증상을 신중히 모니터링해야 합니다. 만약 소마트로핀으로 인한 두개내압 항진이 진단되면, 두개내압 항진으로 인한 증상 및 증후가 소멸된 후 감량된 용량의 소마트로핀 투여를 다시 시작할 수 있습니다. 터너증후군 및 프라더-윌리 증후군 환자에서 두개내압 항진의 발현 위험이 증가할 수 있습니다.

10) 소마트로핀을 근육주사한 후 저혈당이 나타날 수 있습니다.

11) 소아에서의 소마트로핀 요법은 성장 완료시까지 지속되어야 합니다. 권장량 초과시 말단 거대증, 과혈당증, 당뇨가 유발될 수 있으므로 권장량을 초과하지 않도록 주의합니다.

12) 성인 및 프라더-윌리 증후군 환자의 장기치료에 대한 경험은 없습니다.

13) 소마트로핀이 운전 및 기계 조작능에 대해 영향을 미친다는 보고는 없습니다.

14) 소마트로핀에 의해 인슐린 저항성이 일어나 혈당의 경도 상승, 요당이 나타날 수 있으므로 정기적으로 요당 등의 검사를 실시하는 것이 바람직합니다.

15) 소마트로핀을 투여하는 동안 무기인, 알카린포스파타제, 부갑상샘호르몬 (PTH) 및 IGF-I의 혈청 수치가 증가할 수 있습니다.

16) 어릴 때 최종신장에 도달할 때까지 소마트로핀으로 치료한 성인의 경우 권장용량으로 치료를 시작하기 앞서 연골융합 및 접합 후에 성장호르몬 결핍증을 재평가해야 합니다.

17) 소아기에 소마트로핀 대체요법을 투여받은 경험이 있는 골단이 폐쇄된 성인 성장호르몬 결핍증환자에서는 감소된 용량의 소마트로핀 투여를 계속하기에 앞서 효능효과, 용법용량의 기준에 따라 재평가 되어야합니다.

18) 소마트로핀의 투여결정은 성장호르몬 결핍증 환자의 진단과 치료 경험이 풍부한 전문가에 의해 이루어지도록 합니다.

19) 터너증후군 환자는 귀나 청력 장애의 위험이 높으므로 중이염과 다른 귀장애에 대해 면밀히 검사해야 합니다. 소마트로핀의 투여는 터너증후군 환자에서 중이염 발생을 증가시킬 수 있습니다. 또한 터너증후군 환자는 심장애(예: 뇌졸중, 대동맥류, 고혈압) 위험이 있으므로 이러한 상태를 면밀히 관찰해야 합니다.

20) 터너증후군 환자는 자가면역 갑상선 질환으로 발전할 위험이 유전적으로 높으므로 이러한 환자는 정기적으로 갑상선 기능 검사를 받고 지시한 바에 따라 치료해야 합니다.

21) 골단 융합이 발생하면 치료를 중지합니다. 소마트로핀 요법에 대한 반응은 시간에 따라 감소할 수 있으나 치료 첫해에 성장 속도 증가에 실패하였을 경우 순응도 측정과 갑상선 기능저하증, 영양부족, 뼈의 고령화 등의 다른 성장장애 원인들에 대해 철저히 평가해야 합니다.

22) 소아환자에서의 대퇴골두골단분리증: 이 약으로 치료한 소아에서 대퇴골두골단분리증과 Legg-Calve-Perthes 질환이 보고되었습니다. 성장호르몬 결핍증 및 터너증후군을 포함한 내분비 이상환자 또는 빠른 성장을 보이는 환자에서 대퇴골두골단분리증이 좀 더 빈번하게 나타날 수 있고, Legg-Calve-Perthes는 저성장의 경우 좀 더 흔하게 나타날 수 있습니다. 그러나 이러한 두 질환이 소마트로핀으로 치료동안에 좀 더 빈번하게 발생하는지 여부에 대해 알려져 있지 않습니다. 이러한 진단은 엉덩이 또는 무릎의 통증 또는 불편함이 있는 소아에서 고려되어야 하고, 소아환자에서 소마트로핀 투여 중 발을 절둑거리기 시작하거나 엉덩이 또는 무릎 통증이 시작되었다면 주의 깊게 평가되어야 합니다.

23) 간헐적 투여방식에서 드물게 저혈당이 나타날 수 있으므로 주의합니다.

24) 만성신부전 환자에서 신장기능이 정상의 50%이하로 감소된 이후에 치료를 개시하여야 합니다. 치료 시작전 1년 동안 성장을 조사하여 성장장애를 확진해야 합니다. 신부전의 통상적인 치료법(산증, 부갑상선기능 항진증, 영양상태 조절 포함)이 확립되어야 하며 성장 호르몬으로 치료하는 동안에도 유지되어야 합니다. 소마트로핀으로 치료 받고 있는 만성 신질환 소아에서 신장이식시에는 치료를 중지해야 합니다.

25) 소마트로핀으로 치료하는 동안 혈청 T4에서 T3로의 전환이 증가하는 것이 관찰되었으며 이 결과 혈청 T4 농도가 감소하고 혈청 T3 농도가 증가합니다. 대개 말초 갑상선 호르몬 농도는 건강한 사람들의 정상범위 내에 있었습니다. 갑상선 호르몬 농도에 대한 소마트로핀의 영향은 갑상선기능저하증이 이론적으로 발생할 가능성이 높은 중추 무증상 갑상선기능저하증 환자에서 임상적으로 중요합니다. 반대로, 티록신 대체요법을 받고 있는 환자에서는 경미한 갑상선기능항진증이 나타날 수 있으므로 소마트로핀으로 치료를 개시한 이후 및 용량을 조절한 후에 갑상선 기능을 검사해야 합니다.

26) 프라더-윌리 증후군 환자는 항상 칼로리를 제한한 식이요법과 병용하여 치료해야 합니다.

27) 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 저신장 소아에서 성장 장애를 유발할 가능성이 있는 다른 의학적 요인이나 치료는 치료시작 전에 반드시 검토하여 배제시켜야 합니다.

28) 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 저신장 소아에서는 치료 시작 전과 치료 후 1년마다 공복 상태의 인슐린과 혈당을 측정하도록 권장됩니다. 당뇨병의 위험이 높은 환자 (가족력, 비만, 중증의 인슐린 내성, 흑색가시세포증)에 대해서는 경구포도당부하검사 (OGTT; Oral Glucose Tolerance Testing)를 실시해야 합니다. 현성 당뇨병이 나타난 경우에는, 성장 호르몬을 투여하지 않습니다. 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 소아에서는 치료시작 전과 치료 시작 후 1년에 두번씩 IGF-1 농도를 측정하도록 권장됩니다. 반복 측정에서 IGF-1 농도가 연령 및 사춘기의 참고 기준치와 비교시 +2 SD를 초과한다면, IGF-I/IGFBP-3 비율을 참고로 하여 용량 조절을 고려할 수 있습니다.

29) 사춘기가 거의 시작된, 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 환자에서 치료를 시작한 경험 은 제한되어 있습니다. 따라서, 사춘기가 거의 시작된 환자들에게는 치료 개시가 권장되지 않습니다. Silver-Russell 증후군을 가진 환자에 대한 경험은 제한적입니다.

30) 임신주수에 비해 작게 태어난 (SGA) 저신장 소아 환자를 소마트로핀으로 치료하여 얻어진 신장 중 일부는 최종 신장 도달 전에 치료가 중단되면 소실될 수도 있습니다.

31) 소마트로핀을 장기간 동일 부위에 피하주사시 조직위축이 나타날 수 있으며, 이는 주사부위를 바꾸어 줌으로써 피할 수 있습니다. 다른 단백질과 동일하게 국소 혹은 전신 알레르기 반응 이 나타날 수 있으며, 부모/환자에게 이런 반응이 나타날 수 있다는 것과 알레르기 반응이 나타날 시 즉각적인 의학적 관심이 필요하다는 것을 알려야 합니다.

32) 소마트로핀의 투여를 받은 뇌하수체성 소인증 환자에 백혈병이 나타났다는 보고가 있습니다.

33) 소마트로핀을 투여 받은 환자에서 유방암의 위험성이 증가할 수 있다는 보고가 있습니다.

34) 소마트로핀을 투여 받은 환자에서 뇌종양이 재발하였다는 보고가 있습니다.

35) 드물긴 하지만, 이 약으로 치료하고 있는 소아 환자에서 복부 통증이 발생한 경우, 췌장염을 고려해야 합니다.

36) 기타 약물 이상반응

감소된 인슐린 민감도로 인한 고혈당, 감소된 유리 thyroxin 농도, 양성 두개강 내 고혈압과 같은 기타 약물 이상 반응은 소마트로핀계 약물의 효과로 생각될 수도 있습니다.

1) 당질코르티코이드 과량투여에 의한 부신저하증이 나타나거나 소마트로핀의 성장촉진 작용이 억제될 수 있으므로 ACTH 결핍이 병존하는 환자에 소마트로핀을 투여하는 경우 당질코르티코이드 투여량을 주의깊게 조절합니다.

성장호르몬은 코티손의 코티솔 변환을 감소시키고, 이전에 진단되지 않은 중추성(이차적) 부신저하증이 나타날 수 있거나 저농도 당질코르티코이드 대체투여는 비효과적일 수 있습니다.

2) 소마트로핀의 투여가 사이토크롬 P450 매개성 항피린 청소율을 증가시켰다는 보고가 있으므로 사이토크롬 P450 간효소에 의하여 대사되는 약물(예: 코르티코이드, 성호르몬, 항전간제, 사이클로스포린)과 병용투여시 주의합니다. 그러나, 이에 대한 약물상호작용에 관한 공식적인 연구는 시행되지 않았습니다.

3) 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (11βHSD-1)의 저해

소마트로핀은 지방세포 및 간세포에서 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11βHSD-1)을 저해하며, 그 결과로 코티솔 및 코티손의 대사에 유의한 영향을 미칠 수 있습니다. 이전에 진단되지 않은 중추성(이차적) 부신저하증이 나타날 수 있으며, 당질코르티코이드 대체요법이 필요할 수 있습니다.

또한, 이전에 부신저하증으로 진단되어 당질코르티코이드 대체요법을 투여받고 있는 환자에서 그 유지용량 및 스트레스 용량의 증량이 필요할 수 있습니다. 이것은 코티손 아세테이트 및 프레드니손을 투여받고 있는 환자에서 11βHSD-1의 효소활성에 따라 이 약물들이 그 생물학적 활성 대사물로 전환됨으로써 나타날 수 있습니다.

4) 경구용 에스트로겐

정상 연령-적정 범위 내에서 혈청 IGF-1을 유지하기 위하여 경구용 에스트로겐 대체요법을 받는 환자에서, 정해진 치료목표에 도달하기 위해 과량의 소마트로핀이 필요할 수 있습니다.

반대로, 경구 에스트로겐 치료를 중단한 여성의 경우, 과도한 성장 호르몬 또는/그리고 이상사례를 피하기 위해 이 약의 용량을 감소할 필요가 있을 수 있습니다.

5) 인슐린 및/혹은 경구혈당강하제

약물 투여가 필요한 당뇨환자에서, 소마트로핀 투여의 시작시 인슐린 및/혹은 경구용 혈당 강하제의 용량 조절이 필요할 수 있습니다.

1) Pregnancy Category B: 임부에 대한 임상시험은 수행되지 않았습니다.

임신중의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에게는 투여하지 않습니다.

2) 소마트로핀의 수유부에서의 투여에 대한 연구는 실시되지 않았으며 모유를 통해 약물이 이행 되는지 여부도 알려진 바 없습니다. 그러나 다수의 약물이 모유로 이행되므로 소마트로핀의 투여로 인한 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여하며 투여해야 할 경우에는 수유를 중단 합니다.

65세 이상의 환자에 대한 사용경험자료가 없습니다. 고령자에서 소마트로핀의 활성은 더 민감하게 나타날 수 있으며, 이상반응이 더 발현될 수 있습니다. 따라서, 고령자에 투여시 시작용량 및 용량증량의 감소를 고려해야 합니다.

급성 과량투여에 의해 처음에는 혈당저하, 연이어 혈당상승이 보일 수 있으며, 소마트로핀의 과량투여는 체액저류를 일으킬 수 있습니다. 장기간 과량투여에 의해 거인증 및 말단비대증의 증상이 나타날 수 있습니다.

1) 피하주사하는 경우에는 주사부위를 상완, 대퇴, 복부 등 광범위하게 찾아 순서에 따라 이동하고 동일 부위에 단기간 내에 반복하여 주사하지 않아야 지방조직위축증을 피할 수 있습니다.

2) 이 약의 주입기인 ‘옴니트로프 펜 10’의 사용법에 따라 투여합니다.

3) 용액은 입자성 물질이 없이 맑아야 합니다. 탁하거나 입자성 물질이 섞인 용액은 절대로 주사하지 않습니다.

첫 주사 전: 밀봉용기, 차광, 냉장(2∼8℃) 보관하며, 냉동시키지 않습니다.

첫 주사 후: 카트리지 내 약물은 최대 28일 내로 사용하여야 하며, 카트리지는 펜에 장착하여 냉장보관(2∼8℃)합니다. 미생물 오염의 이유로, 첫 주사 후 최대 28일이 지난 카트리지 내 약물은 폐기하여야 합니다.

1) 대조약과의 동등성

이 약은 품질, 비임상, 임상 시험 결과 대조약과의 동등성이 입증되었습니다.

2) 이 약과 대조약의 동등성을 증명하기 위해 수행된 치료적 확증 임상시험에서 기존에 치료받지 않은 성장호르몬 결핍 소아 환자 총 86명(시험약 42명/ 대조약 44명)에게 이 약을 투여하였을 때 치료 후 9개월차에 이 약을 투여한 군과 대조약군의 성장속도 표준편차 점수(HVSDS)는 베이스라인에서 각각 -2.4, -2.3, 9개월 후에는 각각 6.1, 5.4로 통계적으로 동등하게 나타났습니다.