졸린자캡슐100밀리그램(보리노스타트) - 의약품 상세정보

1) 중증의 간기능 장애 환자

2) 이 약의 주성분이나 부형제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자

경증~중등도의 간기능 장애 환자 (4. 일반적 주의 참고)

가장 흔하게 나타난 약물 관련 이상반응은 다음의 네 가지로 분류할 수 있다: 위장관 증상 (설사, 구역, 식욕부진, 체중감소, 구토, 변비), 전신적 증상 (피로, 오한), 혈액학적 이상소견 (혈소판감소증, 빈혈), 미각 장애 (미각 이상, 구강건조증). 가장 흔하게 나타난 중대한 약물 관련 이상반응은 폐색전증과 빈혈이었다.

임상시험에서 나타난 이상반응

두 가지의 단독군 임상시험에서 107명의 CTCL 환자를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였고 이 중 86명의 환자가 이 약 400 mg 을 1일 1회 투여받았다.

아래 기술된 내용은 86명의 환자에게 평균 97.5일간 (범위: 2 ~ 480일 이상) 이 약 400 mg 을 1일 1회 투여하였을 때 나타난 결과이다. 17명 (19.8%) 의 환자가 이 약을 24주 이상 복용하였고 이 중 8명 (9.3%) 은 1년 이상 이 약을 투여받았다. 시험에 참여한 환자의 연령은 37세 ~ 83세였고, 성별은 47.7% 가 여성, 52.3% 가 남성이었으며, 인종별로는 백인 81.4%, 흑인 16.3%, 아시아인 또는 다국가인종이 1.2% 였다.

1) 흔하게 나타난 이상반응

아래 표 1에는 약물과의 연관성에 상관없이 특정 이상반응을 나타낸 피부 T-세포 림프종 (CTCL) 환자의 비율이 요약되어 있다. 이상반응은 미국국립암학회-이상반응표준용어기준 (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, version 3.0)) 에 따라 기술되었다.

표 1. CTCL 환자에서 나타난 임상적 및 실험실적 이상반응 (발현률 10% 이상)

중증의 혈소판감소증, 빈혈 및 피로의 발생빈도는 이 약 1일 400 mg 보다 고용량 투여시 더 많이 발생하였다.

2) 중대한 이상반응

두 임상시험에서 86명의 CTCL 환자에게서 이 약과의 연관성에 상관 없이 흔하게 발생한 중대한 약물 관련 이상반응은 폐색전증 (4.7%, 4명/86명), 편평세포암종 (3.5%, 3명/86명) 및 빈혈 (2.3%, 2명/86명) 이었다. 그 밖에 쓸개염, 사망 (원인 불명), 심부정맥혈전증, enterococcal 감염, 탈락피부염, 위장관계 출혈, 감염, 엽폐렴, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 골반-수뇨관 폐색, 패혈증, 척수손상, 연쇄상구균혈증, 실신, T-세포 림프종, 혈소판감소증, 수뇨관 폐색이 각각 1건씩 보고되었다.

3) 투여중지

이 약 400 mg 1일 1회 투여받은 CTCL 환자 중 9.3% (8명/86명) 의 환자가 이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 약물의 연관성과 상관없이 보고된 이 이상반응에는 빈혈, 혈관신경성부종, 무력증, 가슴통증, 탈락피부염, 사망, 심부정맥혈전증, 허혈성 뇌졸중, 기면증, 폐색전증, 척수손상이 있었다.

4) 용량 조절

이 약 400 mg 1일 1회 투여받은 CTCL 환자 중 10.5% (9명/86명) 의 환자가 이상반응으로 용량을 조절하였다. 이 이상반응에는 혈중 크레아티닌 상승, 식욕 감소, 저칼륨혈증, 백혈구감소증, 구역, 호중구감소증, 혈소판감소증 및 구토가 있었다. 용량 감량을 유발시킨 이상반응이 발현되기까지의 평균 기간 (중앙값) 은 42일이었다 (범위: 17일 ~ 263일).

5) 임상검사 수치 이상

이 약 400 mg 1일 1회 투여받은 86 명 CTCL 환자 전원에서 임상검사 수치 이상이 보고되었다.

69% (59명/86명) 에서 실험실적 이상수치로서 혈당 증가가 보고되었고 이중 4건이 중증 (Grade 3) 이었다. 임상적 이상반응으로서 혈당 증가가 보고된 건은 8.1% (7명/86명) 이었다.

이 약 400 mg 1일 1회 투여받은 CTCL 환자 중 46.5% (40명/86명) 에서 일시적으로 혈중 크레아티닌 수치 상승이 관찰되었다. 이 중 34명은 NCI CTCAE Grade 1 이었고, 5명은 Grade 2, 1명은 Grade 3 이었다.

검사를 진행한 74명 중 38명 (51.4%) 에서 단백뇨가 관찰되었다. 이에 대한 임상적 유의성은 불분명하다.

6) 탈수

임상시험에서 중대한 약물 관련 이상반응으로 탈수가 보고됨에 따라 환자들에게 충분한 수분 공급을 위해 하루에 최소 2 L 이상의 물을 마시도록 지도하였다.

7) CTCL 이 아닌 환자에서의 이상반응

개별적 이상반응의 빈도는 CTCL 이 아닌 환자군에서 전반적으로 높게 나타났다. CTCL 군에서는 나타나지 않았지만 CTCL 이 아닌 환자군에서 나타난 중대한 약물 관련 이상반응은 시야 흐림, 무력증, 저나트륨혈증, 종양 출혈, Guillain-Barré 증후군, 신장애, 요저류, 기침, 객혈, 고혈압 및 혈관염이 각각 1건씩이었다.

장 수술을 받은 환자 일부에서 수술부위 회복 지연과 같은 이상반응이 보고되었다. 따라서 장 수술이 필요한 환자의 경우 수술 전후 이 약 사용시 주의해야 한다.

1) 혈전색전증: 폐색전증과 심부정맥혈전증이 이상반응으로 보고되었으므로 특히 혈전색전증 병력이 있는 환자에게 투여 시 증상 및 징후를 주의깊게 관찰해야 한다.

2) 혈액: 이 약 투여시 용량의존적으로 혈소판감소증 및 빈혈이 나타날 수 있다. 이 약 투여 중 혈소판 및/또는 헤모글로빈 수치가 낮아지면 이 약의 용량을 감량하거나 투여를 중지한다.

3) 위장관: 이 약 투여시 구역, 구토, 설사 등의 위장관 장애가 보고되었으며, 이 경우 항구토제 또는 지사제를 투여할 수 있다. 탈수를 막기 위해 적절한 수분 및 전해질을 보충해야 한다. 기존에 구역, 구토 및 설사가 있을 경우 이 약 투여 전에 적절히 조절되어야 한다.

4) 간: 이 약은 간기능 장애를 동반한 CTCL 이 아닌 암환자 42명을 대상으로 연구되었다. 이 임상시험에서 이 약의 내약 용량은 경증 및 중등도 간기능 장애에서 각각 경구투여로 1일 300 mg 및 200 mg 이었다. 이를 바탕으로 하였을 때 이 약을 경증 또는 중등도의 간기능 장애 환자에게 투여시 주의하여야 한다.

5) 고혈당: 이 약 투여군에서 고혈당이 보고되었으므로 특히 당뇨 환자 및 당뇨가 의심되는 환자에서 이 약 투여시 혈당을 모니터링해야 한다. 혈당을 낮추기 위해 식이조절 및 약물 투여가 필요할 수 있다.

6) 임상검사 수치: 혈구수 (blood cell counts) 와 혈중 전해질, 혈당 및 혈중 크레아티닌 등의 생화학적 검사를 이 약 투여 후 첫 2달간은 2주에 한번, 이후 한 달에 한번씩 수행해야 한다. 전해질 검사에서는 혈중 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 등을 모니터링해야 한다. 이 약 투여전 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이 조절되어야 하며 증상이 발현되는 환자 (구역, 구토, 설사, 체액불균형 또는 심장 증상이 있는 환자 등) 의 경우 칼륨 및 마그네슘 모니터링을 고려해야 한다.

7) 이 약을 다른 HDAC (Histone Deacetylase) 억제제 (예, 발프론산) 와 병용 투여시 중증의 혈소판감소증 및 위장관 출혈이 보고된 바 있다. 이 약 투여 후 첫 2달 동안 2주에 한 번씩 혈소판 수치를 모니터링해야 한다.

8) 이 약은 신기능 장애 환자를 대상으로 입증되지 않았다. 그러나 이 약의 제거에 있어 신장 배설이 주된 역할이 아니다. 기존에 신기능 장애를 가진 환자의 경우 주의를 기울여야 한다.

1) 쿠마린 유도체 항응고제

쿠마린 유도체 항응고제와 이 약을 병용투여시 프로트롬빈 시간 (PT) 및 International Normalized Ratio (INR) 연장이 관찰되었다. 이 약과 쿠마린 유도체를 병용할 경우 PT 와 INR 을 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

2) 다른 HDAC 억제제

이 약과 다른 HDAC 억제제 (예, 발프론산) 를 병용투여 했을 때 중증의 혈소판감소증과 위장관 출혈이 보고된 바 있다. 이 약 투여 후 첫 2달 동안 2주에 한 번씩 혈소판 수치를 모니터링 해야 한다.

1) 임부

이 약을 임부에게 투여시 태아에게 유해한 영향을 줄 수 있다. 이 약을 임산부에게 투여한 경우의 충분하고 잘 통제된 임상시험은 없다. 이 약을 투여받는 동안 임신하지 않도록 가임기 여성들에게 조언해야 한다. 이 약으로 치료받는 가임기 여성은 적절한 피임방법을 사용해야 한다. 이 약을 임부에 사용하거나 이 약을 복용하는 환자가 임신하게 되었을 경우에는 이 약의 태아에 대한 위험성을 고지하여야 한다.

동물실험에서의 결과를 보면 이 약은 태반을 통과하여 태아 혈중에서 모체 혈중 농도의 최대 50%까지 관찰되었다. 랫트와 토끼에게 각각 50 mg/kg/day 및 150 mg/kg/day (AUC_0-24hr에 근거하였을 때 인체 노출량의 약 0.5배) 까지 투여하였을 때, 랫트에서는 최고 농도에서 생존 태자의 평균체중 감소, 두개골/흉부척추골/흉골분절/기타 각종 뼈 부위 (경부늑골, 과잉늑골, 척추 뼈 개수, 엉치뼈 변형) 에서 골화 미완성이 나타났으며 토끼에서는 150 mg/kg/day 투여군에서 생존 태자의 평균체중 감소, 중수골에서의 골화 미완성이 관찰되었다. 랫트와 토끼에서 NOEL 값은 각각 15 mg/kg/day 및 50 mg/kg/day 였다 (AUC 에 근거하였을 때 인체 노출량의 0.1배 미만). 토끼에서 이 약 투여시 대조군에 비해 담낭 형성 기형이 용량 의존적으로 나타났다.

2) 이 약이 모유로 분비되는지에 대해서 알려진 바 없다. 그러나 많은 약물들이 모유를 통해 분비되며 이 약이 영유아에게 중대한 이상반응을 일으킬 수 있으므로 모체에 대한 이 약의 중요성을 고려하여 수유를 중단할 것인지 이 약의 투여를 중단할 것인지 결정해야 한다.

소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

CTCL 임상시험에 참여한 전체 환자(N = 107) 중 46%가 65세 이상이었고, 75세 이상은 15%이었다. 이들 고령자와 젊은 피험자 사이에서 안전성 및 유효성 프로파일에 전반적 차이는 관찰되지 않았고 고령자와 젊은 환자 사이에서 서로 다른 반응이 나타난다는 임상적 경험이 확인되지 않았다. 그러나 고령 환자의 경우 몇몇에서 감수성이 크게 나타날 수 있음을 배제할 수 없다.

이 약을 과량투여 했을 때의 처치에 관한 정보는 없다.

이 약을 과량투여 했을 경우 위장관으로부터 흡수되지 않은 약물을 제거하고 임상 모니터링을 지속하고 필요한 경우 보조치료를 수행하는 등 일반적인 보조요법을 수행하는 것이 바람직하다. 이 약이 투석되는지 여부는 알려진 바 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

3) 이 약의 캡슐을 개봉하거나 부수어서는 안된다. 이 약의 가루를 직접 피부 또는 점막에 닿게 해서는 안된다. 만약 닿았을 경우 깨끗이 씻어낸다.