아보넥스주(인터페론베타-1a, 유전자재조합) - 의약품 상세정보

1) 우울장애: 이전 혹은 현재 우울 장애가 있는 경우, 특히 이전에 자살관념이 있었던 환자에게는 주의하여 사용한다. 우울장애와 자살관념은 다발성경화증 환자에서 높은 빈도로 나타나며 인터페론 사용과 영향이 있다. 우울 장애 및 자살관념을 나타내는 환자들을 면밀히 모니터링하고 치료의 중지를 고려하여야 한다.

2) 간손상: 혈장 간효소 증가, 간염, 자가면역 간염, 간부전과 관련된 간손상이 인터페론베타의 시판후 조사에서 보고되었다. 몇몇의 경우 이러한 이상반응은 간손상과 관련이 있는 다른 약물과 병용시 일어났다. 간독성을 유발하는 약물이나 다른 간손상 성분(예: 알코올)과의 병용투여에 의한 위험은 확정되지 않았다. 만약 간손상을 유발하는 의약품과 인터페론을 병용투여하는 환자들은 간손상의 위험에 대해서 주기적으로 모니터해야 한다.

3) 혈전미세혈관병증 : 인터페론베타 제제를 투여 시, 혈전성혈소판감소성자반증(TPP : Thrombotic thrombocytopenic purpura) 또는 용혈성요독증후군(HUS : Hemolytic uremic syndrome)을 포함한 혈전미세혈관병증이 치명적인 경우를 포함하여 보고되었다. 사례는 치료기간 중 다양한 시점에서 보고되었으며, 인터페론베타 제제를 투여 시작 후 몇 주 내지 몇 년 후에도 발생될 수 있다. 초기 임상적 특징으로는 혈소판 감소증, 새로운 고혈압의 발병, 발열, 중추 신경계 증상(예 : 혼동, 불완전마비), 신기능 부전 등이 있다. 혈전미세혈관병증을 나타내는 실험실 검사 결과로는 혈소판 수치 감소, 혈청 내 젖산탈수소효소 (LDH) 농도 증가, 혈액도말검사 상 용혈과 분열 적혈구(적혈구 분절화) 등이 있다. 그러므로, 혈전미세혈관병증의 임상적 특징이 관찰되는 경우에는, 혈중 혈소판 농도, 혈청 내 젖산탈수소효소 농도, 혈액도말검사, 신장 기능에 대한 추가 검사가 권장된다. 혈전미세혈관병증으로 진단된 경우, 즉각적인 치료(혈장 교환 고려)가 필요하며, 즉시 이 약 투여를 중지하는 것이 권장된다.

1) 임부 또는 임신할 가능성이 있는 부인

2) 본제의 성분 또는 다른 인터페론 제제 및 첨가제에 대하여 과민증의 병력이 있는 환자

3) 현재 중증의 우울장애가 있으며/있거나 자살 관념이 있는 환자

1) 중증의 신장애 환자

2) 중증의 간장애 환자

3) 중증의 골수억제 환자

4) 협심증, 울혈성심부전, 부정맥 등의 심질환 환자

1) 일반적인 사항

아보넥스주로 치료한 환자에게 가장 높은 비율로 나타나는 이상반응은 전형적인 독감 증후군이다. 독감 유사 증상 중 가장 일반적으로 나타나는 증상은 근육통, 발열, 오한, 무력증, 두통, 오심이다. 치료 시작 시, 이 약의 적정(3주에 걸친 1/4 용량 증감)은 독감 유사 증상의 중증도 및 발생의 감소함이 입증되었다. 독감 증후군은 초기 치료시에 가장 뚜렷하게 나타나며 치료가 지속되면서 그 발생빈도는 감소한다.

2) 주사후 다발성 경화증의 악화와 유사한 일과성 신경계 증상이 나타날 수 있다. 자발적인 보행을 방해하는 과다근육긴장증과/혹은 중증의 근무력증의 일과성증상은 치료기간 중에 어느 때나 나타날 수 있다. 이러한 증상은 제한된 기간에 나타나며, 주사와 연관이 있고 이후의 투여에서 재발할 수 있다. 몇몇 경우에서 이러한 증상은 독감증후군처럼 보일 수도 있다.

3) 이상반응 빈도

이상반응은 아래의 분류에 따라서 연간 이상반응이 나타난 환자수로 표현되었다.

매우 흔한 > 1/10(명/년)

흔한 1/100 ~ 1/10(명/년)

흔하지 않은 1/1000 ~ 1/100(명/년)

드물게 1/10000 ~ 1/1000(명/년)

매우 드물게 < 1/10000(명/년)

알려지지 않은(가능한 데이터에서 측정할 수 없음)

¹⁾ 주사부위에 나타나는 반응(통증, 염증과 매우 드물게 농양 및 연조직염)은 외과적 시술이 필요한 것으로 보고되었다.

²⁾ 시험시작시보다 발생 빈도가 더 높아졌다.

³⁾ 아보넥스주의 투여 후 나타나는 실신은 일회적인 것으로 시험시작시에 나타났으며 이후 투여에서는 다시 나타나지 않았다.

⁴⁾ 인터페론베타제제 투여 시 폐동맥 고혈압이 보고되었다. 인터페론베타제제 투여 시작 후 몇 년 후까지 다양한 시기에 해당 이상반응이 보고되었다.

1) 유사독감증후군을 포함하여 인터페론베타 투여와 관련한 일반적인 부작용에 대해 환자에게 반드시 알려야 한다. 이런 증상은 치료의 초기에 가장 현저히 나타나며 치료를 계속함에 따라 빈도와 정도가 경감된다. 주사전 및 매 주사후 24시간 동안, 아보넥스주의 투여와 연관이 있는 독감증후군을 감소시키기 위해 해열진통제를 사용할 수 있다. 이러한 증상은 치료초기 몇 개월간 지속될 수 있다.

2) 이 약은 특히 항전간제로서 충분히 조절되지 않는 발작의 이력을 가진 환자 및 항전간제를 복용 중인 환자에 대해 주의하여 투여한다.

3) 협심증, 울혈성심부전, 부정맥과 같은 심장질환이 있는 환자는 인터페론베타-1a 요법의 초기에 임상증상이 악화되는지를 면밀히 관찰해야 한다. 유사독감증후군은 심장의 상태를 악화시킬 수가 있다.

4) 주사 부위의 괴사가 보고된 바 있다. 근육주사의 위치는 매주 바뀌어야 한다.

5) 이 약의 투여와 관련하여 유산가능성이 있음을 환자에게 알려야 한다.

6) 신장 질환 및 비뇨기계 질환 ？ 신장증후군(Nephrotic syndrome)

인터페론베타 제제의 투여기간 중, 허탈성 국소 분절 사구체경화증(FSGS : Collapsing focal segmental glomerulosclerosis), 미세변화 사구체신염(MCD : minimal change disease), 막 증식성 사구체신염(MPGN：membranoproliferative glomerulonephritis), 막사구체병증(MGN : membranous glomerulopathy) 등을 포함하여 다른 기저 신장 질환을 동반한 신장증후군 증례가 보고된 바 있다. 투여기간 중 다양한 시점에서 이상반응이 보고되었고, 인터페론베타 제제를 투여한 지 수년 후 이상반응이 발생할 수도 있다. 부종, 단백뇨, 신기능 부전 등과 같은 조기 징후 또는 증상에 대한 정기적 모니터링이 권장되며, 특히 신질환 고위험군 환자들의 경우, 더욱 그러하다. 이러한 경우, 신장증후군에 대한 신속한 치료가 요구되며, 이 약의 투여 중지를 고려하여야 한다.

7) 임상검사치의 이상은 인터페론의 사용과 관련이 있다. 따라서 아보넥스주를 투여 중인 다발성 경화증 환자들은 주기적으로 실험실 검사와 함께, 완전 및 분화된 백혈구 세포수, 혈소판수 등의 혈액화학검사와 간기능 검사가 필요하다. 특히 골수억제환자들은 완전 및 분화된 백혈구세포수와 혈소판 수치에 대해서 집중적인 모니터링이 필요하다.

8) 이 약으로 치료하는 환자에서 갑상선기능이상이 발생하거나 악화되는 경우가 때때로 나타났다.

9) 중증의 신장 또는 간 손상 환자와 골수억제 환자에 대해서는 이 약 투여시 주의를 요하며 면밀히 모니터해야 한다.

10) 아보넥스주 투여 후 환자들에게 항체가 생길 수 있다. 이러한 환자들에게 생긴 중화항체는 인터페론베타-1a의 활성도를 감소시킨다. 중화항체는 in vivo 시험 결과 아보넥스주의 생물학적 활성의 감소와 영향이 있고 이는 잠재적으로 임상효과면에서 감소와 관련이 있을 것으로 추정된다. 치료 시작 12개월 후 중화항체의 발생은 정체되는 것으로 추정된다. 최근의 임상시험결과 아보넥스주를 3년간 투여받은 환자들의 중화항체는 약 5~8% 상승하는 것으로 알려졌다.

11) 아보넥스주의 사용이 운전이나 기계조작에 미치는 영향에 대한 연구는 행해지지 않았다. 중추신경계 관련 이상반응은 민감한 환자들에게 운전이나 기계조작 능력에 영향을 미칠 수도 있으므로, 이 약 투여중 자동차 운전 등 위험한 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

1) 사람에 대하여 아보넥스주의 약물상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.

2) 아보넥스주와 당질대사부신피질호르몬과 부신피질자극호르몬(ACTH)과의 상호작용은 전신적으로 연구된 바 없다. 임상시험 결과 다발성 경화증 환자들은 재발기간 동안 아보넥스주와 당질대사부신피질호르몬 또는 부신피질자극호르몬(ACTH)을 투여할 수 있다는 것을 보여주었다.

3) 인터페론은 사람과 동물에서 간 cytochromeP450 의존효소의 활성을 저하시킨다고 보고되어 왔다. 원숭이를 이용한 연구에서 P450의존 대사에 고용량 아보넥스주의 투여 효과를 측정한 결과 간대사 능력에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 치료계수가 좁은 약물이나 항전간제와 몇몇 항우울제와 같이 배설시 간cytochromeP450에 많이 의존하는 약물과 병용투여할 때는 주의해야 한다.

1) 임신중 아보넥스주 투여에 대한 정보는 제한되어 있으나, 자연유산 위험이 증가한다는 보고가 있다. 임신중 치료를 시작하는 것은 금기되어진다.

2) 아보넥스주를 투여하는 가임기 여성은 적절한 피임방법을 취해야 한다. 아보넥스주를 투여하는 도중에 임신을 하거나 임신계획이 있는 환자에게는 잠재적 위험을 알리고 약의 투여중지를 고려해야 한다. 아보넥스주의 치료 시작 전 높은 재발율을 보였던 환자는, 임신중 아보넥스주의 중단에 따른 심각한 재발 위험과 이 약 복용에 따른 자연유산의 위험증가 가능성에 대해 비교 검토해야 한다.

3) 아보넥스주의 유즙으로의 이행은 알려져 있지 않으나 유아에게 중대한 이상반응의 잠재성이 있으므로 수유의 중단 또는 아보넥스주의 투여중지 여부를 결정해야 한다.

과량투여에 대해 보고된 적은 없으나 과량 투여시 관찰을 위해 입원하고 적절한 치료를 받아야 한다.

1) 주사위치

① 아보넥스주는 근육에 주사하는 약물이다. 상부 넓적다리 근육 등에 주사 가능하나, 엉덩이에 아보넥스주를 주사하는 것은 권장하지 않는다.

② 매주 주사부위를 바꾼다. 이는 피부와 근육의 자극 위험을 감소시킨다.

③ 개방 상처가 있는 경우, 멍이 들거나 궤양이 있거나 감염된 피부에는 사용하지 않는다.

2) 주사하기 전에 준비사항

① 냉장고에서 봉해진 플라스틱 트레이를 꺼낸다.

: 트레이 뚜껑의 유효기간을 확인하여, 유효기간이 지난 약물은 사용하지 않는다. 종이 덮개를 완전히 제거한다. 트레이에 프리필드 시린지 1개와 주사용 바늘 1개가 들어 있는지 확인한다.

② 시린지를 따뜻하게 한다.

: 약 30분간 실온에 방치한다. 냉장고에서 꺼낸 후 바로 주사하는 것보다 이렇게 주사할 경우 주사가 더 편하다. 이때 시린지를 따뜻하게 하기 위해 뜨거운 물에 넣는 등, 외부에서 열을 가해서는 안된다.

③ 비누를 이용하여 손을 깨끗하게 씻고 말린다.

④ 필요한 경우 알코올 솜과 반창고를 준비하고, 주사에 필요한 것들을 깨끗하고 단단한 곳에 둔다.

3) 주사 준비

4) 주사하는 방법

1) 약력학적 성질

인터페론은 바이러스 감염이나 다른 생물학적 유도체에 반응하여 진핵세포에 의해 생산되는 자연단백질의 일종이다. 인터페론은 항바이러스, 항증식, 면역조절능력을 매개하는 cytokine이다. 인터페론은 α, β, γ의 3가지 형태가 있다. 인터페론 α와 β는 type 1 인터페론으로 분류되고 인터페론 γ는 type II 인터페론으로 분류된다. 이러한 인터페론은 중복되나 생물학적 활성에서는 명확히 구분된다. 이들은 또한 합성되는 세포내 장소에 따라서 달라질 수 있다.

인터페론베타는 섬유모세포와 대식세포를 포함한 다양한 세포 종류에 의해서 만들어진다. 자연적인 인터페론 β와 아보넥스주(인터페론베타-1a)는 당화되었으며, 단일의 N-linked complex carbohydrate moiety를 가지고 있다. 다른 단백질의 당화는 그 안정성 활성도, 생체 분포와 혈액에서의 반감기에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 하지만 당화에 의존하는 인터페론베타의 효과는 아직 완전히 정의되지 않았다.

아보넥스주는 인간세포 표면의 특정 수용체에 결합하여 생물학적 효과를 나타낸다. 이러한 결합은 다양한 인터페론 유발 유전자 물질과 표지를 표현하는 세포내 작용의 cascade를 유발한다. 이러한 것들이 바로 MHC Class I, Mx protein, 2',/5'-oligoadenylate synthetase, β2-microglobulin, neopterin이다. 이러한 것들중의 일부는 아보넥스주를 투여한 환자들에게서 채집한 혈액의 세포 분획과 혈장에서 측정된다. 아보넥스주를 1회 근육주사한 후에 이러한 물질들의 혈장 농도는 적어도 4일에서 일주일까지 상승이 유지되었다.

다발성경화증에 있어서 아보넥스주의 작용기전은 위에서 언급한 생물학적 효과와 같은 방식으로 매개되는지는 확실하지 않다. 그 이유는 다발성경화증의 병태생리학이 완전히 알려지지 않았기 때문이다.

다발성 경화증 치료에 동결건조 아보넥스주의 효과는 재발성 다발성 경화증 환자 301명(아보넥스 투여군: 158명, 위약투여군: 143명)을 대상으로 한 위약 대조군 시험에서 확인할 수 있다. 시험 디자인으로 인해 환자들은 각기 다른 기간 동안 약물을 투여받았다. 1년간의 치료를 끝낸 환자는 150명, 2년간의 치료를 끝낸 환자는 85명이었다. 2년의 투여가 끝날 즈음에 장애의 진행정도를 평가한 결과 위약군은 35%, 아보넥스주 투여군은 22%가 더 심해진 것으로 판단되었다. 장애의 진행정도는 최소 6개월간 1.0점의 EDSS(Expanded Disability Status Scale)의 상승에 의해 평가되었다. 또한 연간 재발율은 약 1/3정도 감소하였다.

802명의 재발성 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 이중 맹검 시험(아보넥스주 30μg 투여군: 402명, 아보넥스주 60μg 투여군: 400명)에서 아보넥스주 30μg와 60μg 사이에 임상적 및 일반적 MRI 요소의 차이는, 통계학적 유의성이 없었다.

최소한 뇌에 MRI 병변 2개가 있는 일회성 탈수초성 증상을 나타내는 383명 환자(아보넥스주 투여군: 193명, 위약군: 190명)를 대상으로 아보넥스주의 효과를 알아보기 위하여 무작위, 이중맹검 시험을 실시하였다. 아보넥스주 투여군에서 두 번째 탈수초성 증상이 나타날 위험이 감소하였다. 위약군에서 두 번째 증상이 나타날 위험이 3년간 50%, 2년간 39%였으며, 아보넥스주 투여군에서는 3년간 35%, 2년간 21%로 나타났다. 이후 분석에서 최소 1개의 Gd-enhancing 병변과 9개의 T2 병변을 가진 환자들이 2년 동안 2번째 증상을 경험할 확률은 위약군에서 56%이며 아보넥스주 투여군에서 21%로 나타났다. 아지만 아보넥스주를 이용한 초기 치료의 효과는 본 시험의 고위험군에서도 나타나지 않았다. 그 이유는 본 시험은 질환이 장기간 발병되는 과정을 보는 것이 아니라 두 번째 증상이 나타나는데 걸리는 시간을 측정하도록 디자인되었기 때문이다. 게다가, 비록 최초 스캔에서 최소 9개의 T2 hyperintense 병변을 가진 환자와 최소 1개의 새로운 T2 병변을 가진 경우, 혹은 최초 스캔 이후 최소 3달 이후의 스캔에서 새로운 Gd-enhancing 병변이 나타난 경우에는 보존 치료가 허용되기는 하나, 얼마동안은 고위험군 환자에 대한 정의도 제대로 세워지지 않았다. 어떤 경우에라도 치료는 고위험으로 분류된 환자를 위해서 고려되어져야 한다.

적정(Titration): 아보넥스의 적정하지 않은 군과 용량 적정군(3주간 1/4 용량 증감)의 비교 임상시험 결과, 적정군에서 독감 증후군의 중증도 및 발생이 통계적으로 유의하게 감소하였다. 적정의 효과는 첫 주에 관찰되어 시험의 8주에 걸쳐 지속되었다.

소아와 청소년: 주 1회 이약 15마이크로그램 근육투여(n=8)과 투여하지 않은 군(n=8)과 4년 동안 추적관찰 하여 비교하였을 때, 이약의 제한된 유효성/안전성의 결과는 비록 4년에 걸쳐 투여군에서 EDSS 점수가 증가하여 질병이 진행되었음을 보였더라도 성인에서와 같게 나타났다. 현재 성인의 권장 용량과의 직접적인 비교는 가능하지 않다.

2) 약물동태학적 성질

아보넥스주의 약물동태학적 성질은 인터페론의 항바이러스 활성도 측정에 의해서 간접적으로 연구되었다. 이러한 분석은 인터페론에 대해서는 민감하나 인터페론베타에 대한 특이성은 부족한 한계가 있다.

아보넥스주를 근육주사 5시간 및 15시간 후 혈청의 항바이러스 활성도는 최고를 나타냈으며, 반감기는 대략 10시간 정도였다. 주사부위의 흡수율을 적절히 조정한 결과, 생체이용율은 약 40%로 계산되었다. 이러한 조정이 없을 경우 생체이용율은 더 높게 계산되었다. 근육주사 대신 피하주사를 할 수는 없다.

3) 전임상 안전성 정보

발암성: 인터페론베타-1a를 이용한 동물 및 사람 대상 시험에서 어떠한 발암성도 나타나지 않았다.

만성 독성: rheusus 원숭이에서 근육주사로 매주 1회 아보넥스주와 anti CD40 ligand monoclonal antibody인 다른 면역조절제를 같이 투여한 26주간의 반복독성 시험 결과, 인터페론베타-1a에 대한 어떠한 면역반응이나 독성의 증상은 나타나지 않았다.

국소 내성: 근육 자극은 같은 주사부위에 반복투여한 동물에서 평가되지 않았다.

돌연변이: 제한적이지만 관련이 있는 돌연변이 시험이 행해졌으며, 그 결과는 음성이었다.

생식 이상: rheusus 원숭이를 이용한 생식 및 발달 시험은 인터페론베타-1a의 관련된 형태를 이용하여 행해졌다. 매우 고용량에서 시험동물들의 무배란과 낙태가 나타났다. 용량과 관련 있는 생식계에 대한 영향은 인터페론 알파와 베타의 다른 형태를 이용하여 행해졌다. 최기형성이나 태아 발달에 어떠한 영향도 나타나지 않았으나, 인터페론베타-1a의 영향에 대해 사용가능한 정보들은 출생전후와 출생후 기간에만 한정되어 있다.

인터페론베타-1a가 남성 생식에 영향을 미친다는 정보는 없다.