노바스탄하이주10mg/2ml(아가트로반수화물) - 의약품 상세정보

1) 이 약의 뇌혈전증 급성기의 임상 시험에서 출혈성 뇌졸중이 발현됐다. 뇌혈전증 환자에 사용하는 경우에는 임상 증상 및 컴퓨터 단층 촬영에 의한 관찰을 충분히 하고, 출혈이 있는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2）이 약은 일반적으로 출혈 경향을 상승시킨다. 설명되지 않는 헤마토크리트치의 감소, 혈압 강하, 또는 다른 설명되지 않는 증상들이 있을 경우 출혈 발생의 가능성을 고려해야 한다.

3) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입을 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의한다.

1) 출혈이 있는 환자 : 두개 내 출혈, 출혈성 뇌경색, 혈소판 감소성 자색반병, 혈관 장애로 인한 출혈 경향, 혈우병 기타의 응고장애, 월경 기간 중, 수술시, 소화관 출혈, 요로 출혈, 객혈, 유조산·분만 직후 등 성기 출혈을 수반한 임산부 등(출혈 환자에 투여한 경우에는 지혈이 곤란해질 수 있다.)

2) 뇌색전증 또는 뇌색전증의 위험이 있는 환자(출혈성 뇌경색이 나타날 수 있다.)

3) 심각한 의식장애를 수반한 대경색 환자(출혈성 뇌경색이 나타날 수 있다.)

4) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

5) 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자

1) 출혈 가능성이 있는 환자 : 소화관 궤양, 내장의 종양, 소화관의 게실(곁주머니)염, 대장염, 아급성 세균성 심내막염, 뇌출혈의 병력이 있는 환자, 혈소판이 감소되어 있는 환자, 중증 고혈압, 중증 당뇨병 환자, 선천적 혹은 후천적 출혈장애 환자, 수술 후 환자 등(출혈이 나타날 수 있다.)

2) 항응고제, 혈소판응집 억제작용이 있는 약물, 혈전용해제 또는 피브리노겐 저하작용이 있는 효소제제를 투여중인 환자(출혈 위험을 증가시킬 수 있다.)

3) 중등도 간장애(Child-Pugh B) 환자

이상반응 발생빈도는 매우 자주(10 % 이상), 자주(1 % ～ 10 % 미만), 때때로(0.1 % ～ 1 % 미만), 드물게(0.01 % ～ 0.1 % 미만), 매우 드물게(0.01 % 미만)로 구분하였다.

1) 중대한 이상반응

(1) 출혈성 뇌경색(1.2 % 뇌혈전증 급성기의 조사)

뇌혈전 질환 급성기 환자에게 사용하면 출혈성 뇌경색이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하며 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다(경고항 참조).

(2) 뇌출혈(0.1 %), 소화관 출혈(0.2 %)

뇌출혈, 소화관 출혈이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하며 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(3) 쇼크, 아나필락시스쇼크

쇼크, 아나필락시스(두드러기, 혈압 저하, 호흡 곤란 등)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하며 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(4) 전격성 간염(빈도 불명), 간기능장애(0.02 %, 만성동맥폐색증의 조사), 황달(0.03 %, 뇌혈전증 급성기의 조사)

전격성간염 등의 심각한 간기능장애, 황달이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하며 이상이 인정되는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 기타의 이상반응

(1) 혈액계 : 때때로 응고시간의 연장, 출혈, 혈뇨, 빈혈(적혈구, 헤모글로빈, 헤마토크리트치의 감소), 백혈구 수의 증가 또는 감소, 혈소판 감소 등이 나타날 수 있으며, 이런 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.

(2) 과민반응 : 때때로 피부발진(홍반성 발진 등), 드물게 가려움, 두드러기 등이 나타날 수 있으며, 이런 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지한다.

(3) 심혈관계 : 때때로 부정맥, 심계항진, 드물게 혈관통, 혈관염, 정맥염, 혈압의 상승 또는 저하가 나타날 수 있다.

(4) 간장 : 때때로 AST, ALT, LDH, ALP, 총빌리루빈, γ-GPT 등의 상승, 드물게 황달 등이 나타날 수 있다.

(5) 신장 : 때때로 BUN, 크레아티닌 상승이 나타날 수 있다.

(6) 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 설사, 드물게 식욕부진, 복통, 흑색변 등이 나타날 수 있다.

(7) 기타 : 때때로 두통, 드물게 사지의 통증, 사지의 저림, 어지럼, 열감, 홍조, 오한, 발열, 발한, 가슴통증, 과다환기증후군, 호흡곤란, 혈압 상승 또는 저하, 부종, 종창, 권태감, 혈청 총단백 감소, 피로, 드물게 어지럼, 신장손상, 폐출혈 등이 나타날 수 있다.

(8) 일본의 승인전의 조사 및 재심사 결과 보고된 이상반응은 다음과 같다.

① 뇌혈전증 급성기의 승인전의 조사 417례 중 보고된 이상반응은 4.1 %(17례)였으며, 주된 이상반응은 혈소판, 출혈응혈장애(혈뇨) 1.0 %(4례), 혈관(심장외)장애(출혈성 뇌경색) 0.7 %(3례), 발진 등의 피부, 피부부속기장애 0.7 %(3례) 등 이었다.

사용 성적 조사에서는 3,360례 중 보고 된 이상반응은 8.0 %(267례)였으며 주된 이상반응은 AST, ALT의 상승 등의 간장, 담관계 장애 4.4 %(148례), 혈관(심장외)장애(출혈성뇌경색) 1.2 %(41례), 혈뇨, 소화관출혈 등의 혈소판, 출혈응혈장애 1.2 %(39례) 등이었다(재심사 종료시).

② 만성동맥폐색증의 승인전의 조사 180례 중 보고된 이상반응은 13.3 %(24례)였으며, 주된 이상반응은 열감, 하지통 등 일반적 전신장애 3.9 %(7례), 설사, 메스꺼움 등의 소화관장애 3.3 %(6례), 발진, 피부발진 등의 피부, 피부부속기장애 2.2 %(4례) 등이었다.

사용성적조사에서는 5,019례 중 보고된 이상반응은 3.5 %(177명)였으며, 주된 이상반응은 출혈, 혈뇨 등의 혈소판, 출혈응혈장애 1.0 %(52례), AST, ALT 상승 등의 간장, 담관계장애 0.7 %(35례), 설사, 구역 등의 소화관장애 0.5 %(25례) 등이었다(재심사 종료시).

(9) 국내에서 재심사를 위하여 3,006명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 이상반응의 총 발현증례율은 2.03 %(61례/3006례)로 보고되었고, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 1.16 %(48례/3006례)이다.

혈뇨(12례), 혈변(5례), 위장관출혈(3례), 뇌출혈(3례), 질출혈(2례), 기타출혈(2례) 등 출혈이상이 0.90 %(27례/3006례)로 가장 많았고, (전신, 얼굴)부종이 0.10 %(3례), 어지럼, 두통, 간효소 증가가 각 0.07 %(2례), 혼미, 졸음, 운동기능 감소증, 홍조, 구토, 장폐색증, 복통, 근육쇠약, 심근경색, 폐렴, 발진(홍반), 두드러기가 각 1례씩 보고되었다.

이중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 졸음, 혼미, 근육쇠약, 폐렴, 심근경색, 장폐색증, 운동기능 감소증이 보고되었다.

(10) 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서 나타난 이상반응

주요 이상반응은 약리학적 특성에 따른 것으로 예상되는 출혈 합병증이다. 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서 나타난 대출혈(major bleeding)*은 31명/568명(5.5%), 소출혈(minor bleeding)**은 221명/568명(38.9%)였다. 대출혈은 aPTT가 치료범위 내였던 환자에 비해 aPTT가 기저치의 3배를 초과한 환자에서 3배 이상 많이 발생하였다. aPTT 수치가 기저치의 1.5-3.0배이면서 100초를 넘지 않도록 이 약의 투여량을 조절하여야 한다.

* 대출혈 : 헤모글로빈 감소≥2g/dl와 관련된 출혈, 2단위 이상의 수혈이 필요한 경우 또는 두개내, 후복막 출혈, 인공관절로의 출혈

** 소출혈 : 헤모글로빈 감소<2g/dl와 관련된 출혈, 2단위 미만의 수혈이 필요한 경우 또는 치료 중단에 따른 피부 멍 발생

임상시험(제2형 헤파린기인성 혈소판감소증 환자 568명)에서 나타난 이상반응 중에서 이 약과 관련되었을 가능성이 있는 것은 아래와 같다.

1) 혈액 응고 기능 검사 등 출혈 관리를 충분히 실시하면서 사용한다.

2) 만성 동맥폐색증 환자에 사용할 경우 4주간을 초과하여 투여한 경험이 적으므로, 이 약의 투여기간은 4주간 이내를 목표로 한다.

3) 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증 환자에게 투여시의 일반적 주의

① 이 약은 질병의 상태나 기타 환경으로 인해 출혈의 위험이 증가한 경우 매우 주의하여 사용하여야 한다. 심각한 고혈압, 당뇨병성 망막증, 요추 천자 직후, 척추 마취, 주요 수술(특히 뇌, 척수, 눈 관련), 선천성 또는 후천성 출혈 장애와 궤양과 같은 위장관 병변과 같이 출혈 경향을 상승시키는 혈액학적 상태에 대한 치료가 해당한다.

②모든 비경구용 항응고제는 이 약 투여 전에 중지해야 한다. 헤파린 치료의 중단 후에 이 약 투여를 시작할 때에는 이 약 치료를 시작하기 전에 헤파린이 aPTT에 미치는 영향이 감소되도록 충분한 시간을 두어야 한다.(약 1-2 시간)

③ 간장애 환자에게 이 약을 투여할 때에는 낮은 용량에서 투여를 시작하여 목표 항응고 수치에 도달할 때까지 신중하게 투여량을 조절한다. 간장애 환자에게 이 약 투여를 중단했을 때에는 이 약의 청소율 감소로 인해 항응고 효과가 완전히 전환되기까지 4시간 이상이 소요된다.

④ 실험실적 검사결과 : 주입시 모니터링방법으로 aPTT의 측정이 권장된다. 이 약은 프로트롬빈시간(prothrombin time, PT, 국제표준비(INR)로 표현한 것), 활성응고시간(activated clotting time, ACT)과 트롬빈 시간(thrombin time, TT)을 포함한 기타 항응고시험에 영향을 미친다. 이러한 시험들의 치료범위는 정립되지 않았다. 또한 이 약의 혈장 농도는 항응고 효과와 연관성이 있다.

이 약과 경구 항응고제의 병용은 PT(INR) 연장의 원인이 될 수 있으며, 이는 경구 항응고제 단독 투여시보다 더 크다.

⑤ 이 약은 에탄올을 함유하고 있다. 70kg의 환자에게 일일 최대 권장 용량(10 ㎍/kg/min)을 투여했을 때 에탄올의 투입량은 약 30 g/일이다.

1) 항응고제(헤파린, 와르파린 등)과의 병용으로 출혈경향을 증강시킬 우려가 있으므로 감량하는 등 주의한다. 이 약과 와르파린(7.5 mg 1회 경구 투여량)간의 약동학적 상호작용은 입증되지 않았다. 그러나 이 약과 와르파린(5-7.5 mg/일로 투여를 시작하여 2.5-6 mg/일로 6-10일간 계속투여)의 병용은 INR 상승을 초래한다.

2) 혈소판 응집 억제작용이 있는 약물(아스피린, 오자그렐나트륨, 티클로피딘염산염, 클로피도그렐황산염, 디피리다몰 등)와의 병용으로 출혈경향을 증강시킬 우려가 있으므로 감량하는 등 주의한다. 이 약과 병용투여시의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

3) 혈전용해제(유로키나제, 알테플라제 등)와의 병용으로 출혈경향을 증강시킬 우려가 있으므로 감량하는 등 주의한다. 이 약과 함께 병용투여시의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

4) 피브리노겐 저하 작용이 있는 효소제제(바트록소빈 등)와의 병용으로 출혈경향을 증강시킬 우려가 있으므로 감량하는 등 주의한다. 이 약과 함께 병용투여시의 안전성및 유효성이 확립되지 않았다.

5) 이 약은 에탄올을 포함하고 있으므로, 메트로니다졸 또는 디설피람과의 상호작용을 배제할 수 없다.

1) 임신 중 투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로, 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는 것이 바람직하다. 이 약으로 인한 출혈 위험의 증가는 임신중 치료에 위험을 미칠 것으로 예상된다. 이 약은 에탄올을 함유한다. 70kg의 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증 환자에게 일일 최대 권장 용량(10 ㎍/kg/min)을 투여했을 때 에탄올의 투입량은 약 30 g/일이다. 임신 중에는 치료의 필요성이 명확할 때에만 이 약을 투여하여야 한다.

2) 동물 실험(랫트)에서 유즙으로의 분비가 보고되었기 때문에 이 약의 투여 중에는 수유를 피한다.

소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 감량하는 등 주의한다. 일본에서의 재심사 결과 65세 이상의 고령자에서의 이상반응 발현율은 뇌혈전증 급성기의 사용성적조사에는 7.8%(184/2,357례), 만성동맥폐색증의 사용성적조사에는 3.4 %(117/3,392례)였다.

1) 증상

이 약의 과량 투여로 인해 출혈의 위험이 증가하며, 과도한 항응고시 출혈이 있건 없건 간에 이 약의 투여를 중지 또는 감량해야 한다. 항응고치의 회복은 투여 중지 후 2 ～ 4시간 정도 걸리는 것이 일반적이며 간기능부전 환자의 경우 조금 더 오래 걸릴 수 있다.

2) 처치

출혈성 합병증이 발현하는 경우 이 약의 투여를 중지하고 출혈의 원인을 확인한다.

이 약의 특별한 해독제는 없다. 위급한 출혈이 발생하고 아가트로반 혈중농도가 과도하게 상승하였을 때에는 이 약의 투여를 즉시 중지하고 aPTT 또는 기타 응고능 테스트를 실시한 후 그에 맞는 대증요법 및 보조요법을 실시하여야 한다.

이 약은 원액 그대로 투여하면 용혈을 일으킬 우려가 있으므로, 그대로 정맥 내에 투여하지 않고 희석하여 사용한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 이 제품은 one point cut ample을 사용하고 있으므로 앰플 기둥부위의 백색 표시를 위로하여, 반대방향으로 꺾어야 한다.

마우스, 랫트, 토끼, 개에 대한 정맥 투여시 치사량은 각각 200, 124, 150, 200 mg/kg이었다. 급성 독성 증상은 정위반사의 상실, 진전, 간대성 경련, 뒷다리 마비, 혼수였다.