데포사이트주사50밀리그램/5밀리리터(리포좀시타라빈) - 의약품 상세정보

1) 모든 임상 연구에서, 주로 오심, 구토, 두통 및 발열로 나타나는 증후군인 화학적 지주막염이 공통된 이상반응이었다. 만약 치료하지 않은 채로 방치한다면, 화학적 지주막염은 치명적일 수 있다.

2) 유리 시타라빈의 경막내 투여 이후 가장 빈번하게 보고되는 이상반응은 오심, 구토 및 발열이다. 유리 시타라빈의 경막내 투여는 척수병증과 그 밖의 신경학적 독성을 일으킬 수 있으며, 매우 드물게 영구 신경 결손을 일으킬 수 있다. 다른 화학요법제 또는 뇌/척수 방사선 조사와의 복합요법으로 시타라빈을 경막 내 투여할 때, 신경 독성 위험성이 증가할 수 있다.

3) 뇌척수액 흐름에 방해를 받으면, 뇌척수액 내의 유리 시타라빈 농도 증가와 신경 독성의 위험성 증가가 초래될 수 있다. 따라서 다른 세포독성 제제의 경막내 투여와 마찬가지로, 이 약의 투여 시작 전 뇌척수액 흐름에 대한 평가를 고려할 필요가 있다.

이 약의 경막내 투여 후 지속적으로 극심한 졸림, 반신마비, 시야 흐림(전체적이고 영구적인 실명 포함), 난청, 뇌신경마비 등의 중추신경계 독성이 보고되었다. 통증, 저림, 감각이상, 쇠약, 장 및 방광 조절 저해 등 말초신경병증의 증상 및 징후도 관찰되었다. 일부 경우, 복합적인 신경계 징후와 증상이 말총증후군(Cauda Equina Syndrome)으로 보고된 바 있다.

1) 시타라빈 또는 이 제제의 어느 성분에 과민반응을 보이는 환자.

2) 활동성 수막염이 있는 환자.

1) 데포사이트는 심각한 독성이 생길 가능성이 있다.

2) 지주막염은 의식의 변용 상태의 유무와 관계없이 주로 두통, 오심, 구토, 발열, 목 경직, 목이나 등의 통증, 수막자극증, 경련, 뇌수종, 뇌척수액 세포증가증의 소견을 보이는 증후군으로 데포사이트투여로 인해 발생되는 일반적인 이상반응이며, 종양성 수막염과 경막내 화학요법 둘 다에서 예상된다. 화학적 지주막염은 방치해 두면 치명적일 수 있다.

3) 연구들에서 보고된 이상반응의 대부분은 약물 노출에 관련된 일시적 현상 이었으며, 이들 이상반응의 빈도는 약물 주기의 영향을 가장 많이 받았다. 모든 투여군에서 투여 주기는 각 데포사이트 투여 시점 사이의 14일 동안으로 정의하였다. 보고된 증상들의 지속 기간은 1~5일이었다. 때로는 약물에 관련된 화학적 지주막염, 감염성 지주막염, 또는 질병 진행을 상호 구별하기 어려웠지만, 보고된 화학적 지주막염 증례의 90% 이상이 경막 내로 약물을 투여한 때로부터 48시간 이내에 발생하였으며, 이는 약물이 원인임을 시사하는 것이었다.

4) 초기 연구에서, 덱사메타손을 예방 투여하지 않은 100%의 주기에서 화학적 지주막염이 관찰되었다 한편, 덱사메타손을 병용 투여한 경우에는 33%의 주기에서 관찰되었다. 따라서, 데포사이트를 투여 받는 환자들은 화학적 지주막염의 증상을 최소화하기 위하여 덱사메타손을 병용 투여하여야 한다.

5) 이 약의 이상반응은 1-4상 임상시험을 통해 수집되었으며, 모든 환자 및 림프종 환자에서 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 표 1과 같다. 약을 투여 받은 환자에게 수막자극을 의미할 수 있는 증상의 빈도는 표 2와 같다.

표 1. 1~4상 임상시험에서 이 약을 투여받은 전체 환자 및 이 약 또는 대조약을 투여받은 림프종성 수막염 환자의 10% 이상에서 나타난 이상반응 발생률.

표 2. 이 약 또는 대조약을 투여받은 전체 환자의 10% 이상에서 나타난, 수막 자극을 의미할 수 있는 각 증상의 발생률^*

^* 이 약 또는 대조약을 투여받은 환자의 10% 이하에서 후천성 수두증, 뇌척수액세포증가증, 수막염이 발생하였다.

1) 본제제를 투여 중인 모든 환자들은 화학적 지주막염의 증상을 최소화하기 위해 덱사메타손을 병용 투여하여야 한다(용법 및 용량 참조). 치료 중 어느 때(약물 투여 5일 이내에 나타날 가능성이 가장 높지만)라도 독성 효과가 나타날 수 있기 때문에, 데포사이트를 경막 내로 투여 중인 환자들에 대해서는 신경 독성의 발현에 대하여 지속적으로 모니터하여야 한다. 만약 환자들이 신경 독성을 나타낸다면 데포사이트의 후속 용량을 감량하여야 하며, 독성이 지속될 경우에는 데포사이트의 투여를 중단하여야 한다.

2) 환자들에게 두통 및 오심, 구토, 발열과 같은 예상되는 부작용과 신경독성 증상에 대해 알려야 한다. 데포사이트와 덱사메타손의 병용투여는 치료 초기의 각 주기에 중요하다. 환자들에게 신경독성 징조나 증상이 보이거나 경구용 덱사메타손이 잘 맞지 않을 경우 의료진에 통보하도록 지시해야 한다.

3) 신경독성 화학요법제 또는 뇌/척수 방사선조사와 병행하여 본제제를 투여할 경우 신경독성의 위험이 증가할 수 있다.

4) 감염성 수막염은 경막내 투여와 관련이 있을 수 있다. 뇌수종도 보고되었으며, 아마도 지주막염에 의해 촉진된 것으로 보인다.

5) 경막 내 투여 이후 유리시타라빈에 대한 유의한 전신 노출은 예상되지 않지만, 골수 기능에 미치는 영향을 배제할 수는 없다. 시타라빈의 정맥 내 투여로 인한 전신 독성은 주로 백혈구감소, 혈소판감소 및 빈혈을 동반한 골수억제가 있으므로, 조혈계에 대한 주의 깊은 관찰이 바람직하다.

6) 뇌척수액 단백질 및 백혈구의 일시적 증가가 데포사이트 투여 이후 환자들에서 관찰되었으며, 메토트렉세이트 또는 시타라빈을 경막 내 투여한 후에도 마찬가지로 관찰되었다.

7) 데포사이트의 입자가 크기 및 외관면에서 백혈구와 유사하므로 데포사이트 투여 후 뇌척수액(CSF) 검사결과 판독 시 주의해야 한다.

1) 데포사이트와 다른 약물들에 관한 공식적인 약물 상호작용 연구는 실시되지 않았다. 데포사이트와 다른 항암제의 경막 내 경로에 의한 병용투여는 연구된 바가 없다.

2) 주사용 시타라빈과 다른 세포독성제들을 경막 내로 동시 주입할 때 신경 독성의 증가가 약물 병용과 관련하여 나타났다.

1) 임부에 대한 투여

데포사이트의 생식 독성을 평가한 연구는 실시되지 않았고 임신 여성을 대상으로 적절한 대조약물을 이용하여 행한 연구는 없었으나, 시타라빈이 임신 중 투여되었을 때 태아에게 해를 유발할 수 있다. 만약 이 약물이 임신 중에 사용되거나 이 약물을 복용하는 중에 환자가 임신하게 된다면, 그 환자에게 태아에 미칠 잠재적 위험성을 알려야 한다. 태아에 미칠 명백한 위험성은 낮지만 임신할 가능성이 있는 여성은 임신을 피하도록 권장하고, 임신기간이 끝날 때까지 치료를 받지 말아야 하며 신뢰할 수 있는 피임법 사용을 교육 받아야 한다.

시타라빈은 인간 정자의 염색체 손상을 유발할 수 있는 돌연변이 유발 잠재성이 있으므로, 데포사이트치료 중인 남성과 그의 배우자는 신뢰할만한 피임법을 지시 받아야 한다.

2) 수유부에 대한 투여.

데포사이트의 경막 내 투여 이후에 시타라빈이 사람의 유즙 중으로 분비되는지 여부는 밝혀지지 않았다. 데포사이트의 경막 내 투여 이후 유리 시타라빈에 대한 전신 노출은 무시할 만한 정도이다. 명백한 위험성은 낮지만 많은 약물들이 사람의 유즙 증으로 배설되며 수유 중인 유아에서 중대한 이상반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에 수유부에 대한 데포사이트의 사용은 권장되지 않는다.

소아 환자에 대한 데포사이트의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.

데포사이트의 과량투여는 보고된 바가 없다. 데포사이트를 과량투여한 경우에는 뇌병증을 포함하는 중증의 화학적 지주막염이 나타날 것이다.

덱사메타손을 예방 투여하지 않은 초기의 비-대조 연구에서는 최대 125 mg 까지 단회 투여되었다. 125 mg 용량 수준에서 1명의 환자가 데포사이트를 경막 내로 투여 받은 36시간 후에 뇌병증으로 사망하였다. 하지만, 이 환자는 또한 전체 뇌에 대한 방사선 조사를 행하고 있었으며, 앞서 메토트렉세이트를 경막 내로 투여 받았다.

경막 내로 투여한 데포사이트 또는 데포사이트로부터 유리된 비-캡슐화 시타라빈의 과량투여에 대한 해독제는 없다. 유리 시타라빈을 경막 내로 과량투여한 경우에는 등장 생리식염수에 의한 뇌척수액 교환이 행해져 왔으며, 데포사이트를 과량투여한 경우에도 그와 같은 방법이 고려될 수 있을 것이다. 과량투여에 대한 처치는 생명기능을 유지하는 것을 목적으로 하여야 한다.

1) 데포사이트주사의 조제시의 주의사항

① 데포사이트주사는 세포독성을 나타내는 항암제로서, 다른 잠재적 독성 화합물과 마찬가지로 데포사이트주사를 취급하는 경우에는 주의를 기울여야 한다. 장갑을 사용하도록 권장한다.

② 데포사이트주사액이 피부에 닿을 경우, 비누와 물을 이용하여 즉시 세척한다. 만약 이 약물이 점막에 닿았다면, 물로 완전하게 씻어 낸다.

③ 데포사이트주사의 입자는 희석제에 비하여 밀도가 높고 시간이 지남에 따라 가라 앉는 경향성을 보인다. 데포사이트주사 바이알을 실온(18~22℃)에서 최소 30분간 방치한 후, 바이알로부터 꺼내기 직전에 부드럽게 흔들거나 거꾸로 뒤집어 입자를 재현탁시켜야 한다. 세게 흔들어서는 안 된다.

④ 더 이상의 조제나 희석은 필요하지 않다.

2) 데포사이트주사의 투여시의 주의사항

① 데포사이트주사는 투여 직전에 바이알로부터 꺼내야 한다.

② 데포사이트주사는 1회용 바이알로서 어떠한 보존제도 함유하고 있지 않으므로 바이알로부터 꺼낸 후 4시간 이내에 사용하여야 한다.

③ 미사용한 분량은 적절히 폐기하고 나중에 투여하기 위해 사용하지 않은 분량을 보관해서는 안 된다.

④ 데포사이트주사를 다른 어느 약물과도 혼합해서는 안 된다.

1) 2~8℃에서 냉장보관 하여야 한다.

2) 얼지 않도록 하여야 한다.

3) 데포사이트주사는 반드시 암 화학요법제 사용에 능숙한 의사의 감독 하에 투여되어야 한다.

4) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 데포사이트의 활성 성분인 시타라빈은 마우스에서 기관형성기 동안 2 mg/kg/일 용량 (mg/m² 기준으로, 사람에 대한 권장 용량의 약 0.2배에 해당)을 복강내로 투여하였을 때 최기형성 (구개열, 단지증, 부속기관의 변형, 골격계 이상)을 보였으며, 랫드에서는 임신 12일째 20 mg/kg (mg/m² 기준으로, 사람에 대한 권장 용량의 약 4배에 해당)을 단회 복강내 투여하였을 때 그러하였다(부속기관의 변형). 또한 랫트에서 임신 14일째 50 mg/kg (mg/m² 기준으로, 사람에 대한 권장 용량의 약10배에 해당) 의 용량을 단회 복강내 투여한 경우에도 출생 전 및 후의 뇌 크기 감소와 학습 능력의 영구 손상을 초래하였다. 시타라빈은 기관형성기 동안 투여될 때 마우스에서 배자독성을 나타냈다. 배자독성은 0.5 mg/kg/day 용량 (mg/m² 기준으로, 사람에 대한 권장 용량의 약 0.05배에 해당)에서 태자 체중의 감소와 초기 및 후기의 흡수 증가, 그리고 8 mg/kg/day 용량 (mg/m² 기준으로, 사람에 대한 권장 용량과 거의 동일) 에서 생존 새끼의 숫적 감소가 특징적으로 나타났다.

2) 발암성, 유전독성, 생식독성 : 데포사이트와 관련하여 어떠한 발암성, 변이원성 또는 생식독성 연구는 행해지지 않았다. 데포사이트의 활성 성분인 시타라빈은 생체외 시험에서 변이원성을 보였으며, 생체외(염색체 변형과 사람 백혈구 내의 자매염색분체교환시험)와 생체내(염색체 변형과 설치류 골수에서의 자매염색분체교환시험, 마우스 소핵시험)에서 염색체이상을 초래하였다. 시타라빈은 생체외 시험에서 햄스터 배세포와 랫트 H43 세포의 형질전환을 초래하였다. 시타라빈은 감수분열 세포에 염색체이상을 일으켰다. 정자 머리의 이상과 염색체 변형의 용량 의존적 증가가 시타라빈을 경막 내 투여한 마우스들에서 발생하였다. 생식능력에 대한 시타라빈의 영향을 평가한 연구는 문헌에 나타나 있지 않다. 데포사이트를 경막 내 투여한 이후의 유리시타라빈에 대한 전신 노출은 무시할 만하였기 때문에, 데포사이트을 경막 내로 투여한 이후의 생식독성 위험성은 낮을 것이다.