프로그랍주사액5밀리그람(타크로리무스수화물) - 의약품 상세정보

1) 면역억제제의 사용으로 인한 감염에 대한 감수성의 증가와 림프종의 발생 가능성이 있으므로 이 약은 면역억제제의 치료에 대한 경험과 이식 환자의 치료 경험이 있는 의사만이 사용해야 한다. 또한 이 약을 투여 받고 있는 환자는 적절한 실험실과 기타 의료시설 및 의료진을 갖춘 상태에서 관찰되어야 하며 유지요법을 행하는 의사도 환자의 follow-up에 대한 모든 정보를 받아야 한다.

2) 이 약은 특히 고용량을 사용하였을 때 신경독성 및 신장독성을 유발한다. 미국과 유럽에서 실시한 무작위 시험에 의하면 신장독성은 신장이식환자의 약 52%에서 보고되었으며, 이 약을 투여 받은 간장이식 환자에서 각각 40%(미국)과 36%(유럽)에서 나타났다. 유럽에서 실시한 무작위 시험에 의하면 이 약을 투여 받은 심장이식 환자의 59%에서 신장독성이 나타났다(이상반응항 참고). 신장독성은 이식 후 초기에 보다 명백히 나타났는데, 크레아티닌의 증가와 요박출량의 감소가 특징적인 증상이다. 신장애를 가진 환자는 특히 주의깊게 관찰해야 하며 이 약의 투여 용량도 감소되어야 한다. 용량 감소 후에도 계속적으로 크레아티닌이 상승되는 환자는 다른 면역억제제로 바꾸어 치료해야 한다. 타크로리무스와 다른 신장독성이 있는 약물과 병용할 경우에는 특별한 주의가 필요하다. 특별히, 과도한 신장독성을 방지하기 위해 시클로스포린과 동시에 복용해서는 안된다. 이 약 또는 시클로스포린은 서로 전환될 경우에 각각의 약물의 최종 투여로부터 24시간이상 경과 후에 투여를 시작해야 한다. 만약 이 약이나 시클로스포린의 농도가 높은 상태라면, 약물의 투여는 더욱 지연될 것이다.

3) 미국과 유럽에서 실시한 무작위 시험에 의하면 경증～중증의 고칼륨혈증이 이 약을 투여받은 신장이식 환자에서 31% 보고되었으며, 간장이식 환자에서 각각 45%(미국)과 13%(유럽)으로 나타났고, 유럽에서 실시한 무작위 시험에 의하면 심장이식 환자에서 8%로 나타났으며, 치료가 필요할 수 있다(이상반응항 참고). 따라서 혈중 칼륨 농도를 자주 측정해야 하며 이 약 투여시 칼륨유지성 이뇨약의 병용은 하지 않아야 한다(상호작용항 참고).

4) 이 약 고용량을 사용하였을 때, 예를 들면 진전, 두통, 운동기능 및 정신상태의 변화 및 감각이상과 같은 신경독성이 2개의 무작위시험에서 약 55%의 간장이식 환자에게 나타났다(이상반응항 참고). 진전과 두통은 고용량의 타크로리무스 복용과 관련이 있으며 용량 감소에 의해 소실된다. 이 약을 투여 받은 성인과 소아에게서 경련이 나타났다(이상반응항 참고). 혼수와 정신착란 또한 고농도의 타크로리무스에서 발견되었다. 타크로리무스로 치료받는 환자에게서 후부가역뇌증증후군(PRES)이 보고되었다. PRES의 징후는 두통, 정신상태 변화, 발작, 시각장애와 고혈압을 포함하며, 방사선학적인 방법으로 진단할 수 있다. 만일 PRES가 의심이 된다든가 또는 진단된 경우에는 혈압을 잘 관리해야 하고 면역억제제를 즉시 감량할 필요가 있다. 이 증후군은 면역억제제의 감량 또는 중단에 의해서 증상이 회복되는 특징이 있다.

5) 다른 면역억제제를 복용한 환자와 마찬가지로, 이 약을 투여 받은 환자도 림프종과 기타 다른 악성 종양, 특히 피부에서 암의 발생 가능성이 증가 되었다. 이러한 위험성은 이 약 자체가 가진 위험성이라기 보다는 이 약의 강도와 지속시간에 기인한 것이다. Epstein-Barr Virus(EBV)와 관련된 림프세포증식성 질환(LPD)이 보고되었다. 이 질환의 위험성은 면역억제제 복용시 EBV 감염에 걸릴 위험성이 더 많은 소아나 장기간의 면역억제 치료 후 이 약으로 전환된 환자에게서 더 크다. 면역계의 과다억제로 말미암은 감염에 대한 감수성의 증가 위험성 때문에 이 약은 다른 면역억제제와의 병용시에는 주의하여 사용하도록 한다.

6) 면역이 억제된 환자는 잠복성 바이러스 감염을 포함한 기회 감염의 위험이 높다. 이 약을 투여받는 환자에게서 BK바이러스와 관련된 신증과 JC바이러스와 관련된 PML(진행성 다초점 백질 뇌병증, Progressive Multifocal Leukoencephalopathy)가 관찰되었다. 이러한 감염은 심각하고 치명적인 결과를 가져올 수 있다.

7) 이식후 당뇨병

임상시험에서 신장이식 또는 간장이식 후 이 약을 투여받은 환자에게서 인슐린의존성 이식후 당뇨(Post-Transplant Diabetes Mellitus, PTDM)의 발병이 보고되었다. 이식 전 당뇨의 병력이 없으면서 신장이식후 타크로리무스의 일반형 제제(프로그랍 캡슐)을 치료받은 환자의 20%에서 인슐린 의존성 PTDM이 보고되었다. 이식 1년째에 인슐린 의존성은 이러한 PTDM 환자의 15%에서 가역적이었으며 2년째에는 50%의 환자에서 가역적이었다. 흑인과 히스패닉계 신장이식 환자들에게서 PTDM이 진행될 위험성이 높았다. 미국 및 유럽의 무작위 시험에서 타크로리무스의 일반형 제제(프로그랍 캡슐)로 치료받은 간이식 환자 각각의 18%와 11%에서 인슐린 의존성 PTDM이 보고되었으며, 이식후 1년째에 이러한 미국 및 유럽 환자들 각각의 45%와 31%에서 가역적이었다. 고혈당은 미국과 유럽의 무작위 시험에서 간장이식 수여자 각각의 47%와 33%에서 타크로리무스의 일반형 제제(프로그랍 캡슐)의 사용과 연관이 있었으며, 치료가 필요할 수 있다.

8) 순수적혈구무형성증(PRCA)이 이 약을 투여받은 환자에게서 보고되었으며 보고된 모든 환자는 Parvovirus B19 감염이나 기저질환 또는 PRCA와 관련된 것으로 알려진 병용약물 투여 등의 PRCA에 대한 위험요소를 가지고 있었음이 보고되었다.

9) 상호작용의 가능성을 가지고 있는 성분 ("6. 상호작용"항 참조) - 특히 강력한 CYP3A4 저해제 (텔라프레비르, 보세프레비르, 리토나비르, 케토코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신 등) 또는 CYP3A4의 유도제 (리팜핀, 리파부틴 등) – 이 병용되는 경우, 용량을 적절히 조절하여 이 약의 노출 정도를 유지할 수 있도록 이 약의 혈중 농도를 모니터링하여야 한다.

10) 이 약을 투여 받은 소수의 환자에서 아나필락시스가 나타났다. 이러한 반응의 정확한 원인은 알려지지 않았으나 피마자유를 함유한 제제는 소수의 환자에게서 아나필락시스 반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 아나필락시스에 대한 강력한 위험성 때문에 이 약은 이 약 캡슐을 투여할 수 없는 환자에게만 사용해야 한다.

11) 이 약을 투여 받은 환자들은 투여 직후 최소한 30분 이상 계속적으로 관찰되어야 하며 그 후에도 빈번한 관찰이 요구된다. 아나필락시스의 증상이나 징후가 발견되면 즉시 투여를 중지하고 에피네프린을 함유한 수용액(1:1000)이나 산소공급을 실시한다.

12) 앰플 주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단하여 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의한다.

13) 이 약을 투여 받은 환자에서 위장관천공이 보고되었으나 모든 경우 이식 수술의 합병증이거나 감염, 게실 또는 악성 신생물에 동반되는 증상으로 판단되었다. 위장관천공은 생명을 위협하거나 위중한 상황으로 진행될 수 있는 의학적으로 중요한 증상이므로 위장관천공이 발생한 것으로 의심되는 증상 발현 즉시 수술을 포함한 적절한 처치가 고려되어야 한다.

14) 타크로리무스는 QT 간격을 연장시키거나 Torsade de Pointes를 유발할 수 있다. QT 연장의 위험이 있는 환자들은 주의하여 복용하여야 한다. (선천성 혹은 후천성 QT연장, QT 간격을 연장시키거나 타크로리무스 노출을 증가시키는 것으로 알려진 약물과 병용투여 등)

1) 이 약 또는 마크로라이드 화합물에 과민반응 환자

2) 폴리옥시에칠렌경화피마자유에 대한 과민성을 나타내는 환자(폴리옥시에칠렌경화피마자유 함유제제에 한함.)

3) 시클로스포린 투여중인 환자(경고 및 상호작용 참고)

4) 칼륨유지성이뇨약 투여중인 환자(경고 및 상호작용 참고)

5) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

1) 본인 또는 양친, 형제가 기관지천식, 발진, 두드러기 등의 알레르기를 일으키기 쉬운 체질을 가진 환자

2) 약물 과민반응의 병력 환자

3) 간장애 환자(약물대사능이 저하하여 이 약의 혈중농도가 상승할 가능성이 있다.)

4) 신장애 환자(신장애가 악화될 수 있다.)

5) 고령자

6) 감염증 환자(감염증이 악화될 수 있다.)

1) 중대한 이상반응

(1) 쇼크 : 첨가물인 폴리옥시에칠렌경화피마자유에 대한 쇼크 발현이 드물게 보고되어 있으므로 충분히 관찰하여 혈압 강하, 흉부 불쾌감, 호흡곤란 등이 나타났을 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(2) 순환기계 : 심근장애(ST-T변화, 심기능 저하, 심내강 확대, 심실벽의 비후 등), 때때로 심부전, 심실 및 상심실성 부정맥, 심근경색, 협심증, 심막액저류, 빈도 불명으로 QT간격 연장 및 Torsade de pointes가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여 할 때에는 심전도, 심에코, 흉부X선 검사 및 기타 다른 검사를 통하여 환자의 상태를 신중히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투약 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(3) 신장 : 때때로 급성신부전과 드물게 신증후군이 나타날 수 있으므로 임상검사(크레아티닌, BUN, 크레아티닌청소율 등)를 자주 행하고 혹은 그 외 다른 방법을 사용하여 환자를 충분히 관찰하고, 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(4) 혈전성미소혈관장애 : 때때로 용혈성뇨독증증후군, 혈전성혈소판감소성자반병 등의 혈전성미소혈관장애가 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사를 하거나 혹은 적절한 다른 방법을 사용하여 환자를 충분히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(5) 혈액계 : 때때로 범혈구감소증, 혈소판감소성자반병이 나타날 수 있으며 순수적혈구무형성증 (PRCA), 무과립구증 및 용혈성빈혈 (각각, 빈도불명)이 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사와 혹은 적절한 다른 방법을 이용하여 충분히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(6) 경련 : 때때로 경련이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(7) 장폐색증 : 때때로 장폐색증이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(8) 감염증 : 세균성, 바이러스성 또는 진균, 원충성 감염증(15%이상)이 나타날 수 있으며 뿐만 아니라 예전에 존재한 감염증도 악화될 수 있다. 전신적, 국소적 감염 모두 발생할 수 있다. 시클로스포린 약물군에 비하여 이 약 약물군이 CMV감염증이 발생할 가능성이 적고 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지, 항생물질 투여 등 적절한 처치를 한다.

(9) 림프종 등의 악성종양 : Epstein-Barr 바이러스와 관련된 림프증식성 질환 또는 림프종(5% 미만)(초기 증상 : 발열, 림프절종대 등)이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다. 특히 2세 미만의 수유례, 유아례 또는 항림프구항체의 병용례에서 발현의 가능성이 높다. 또한 과도한 면역억제로 인하여 악성종양의 발현 가능성이 높아지므로 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절할 처치를 한다.

(10) 중추신경계 : 때때로 전신경련, 의식장애, 착란, 언어장애 및 시각장애(피질맹을 포함), 반신불수 등이 외국에서 보고 된 적이 있다. 이러한 이상반응이 나타난 경우에는 신경학적 검사, CT, MRI를 이용하여 관찰하고 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(11) 뇌혈관계 : 때때로 뇌경색, 뇌출혈과 같은 뇌혈관장애 등이 일어날 수 있다. 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다.

(12) 대사 : 때때로 당뇨병 및 당뇨병의 악화, 고혈당(15% 이상)이 발생할 수 있으므로 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.

(13) 췌장 : 때때로 췌장염이 발생할 수 있으므로 정기적으로 검사를 실시하는 등 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절할 처치를 한다.

(14) 피부 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군)이 발생할 수 있으므로 이와 같은 증상이 발생한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(15) 호흡기계 : 때때로 호흡곤란, 급성호흡곤란증후군이 발생할 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.

2) 기타의 이상반응

다음 이상반응이 나타나는 경우 증상에 따라 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.

(1) 신장 : 신장애(BUN상승, 크레아티닌 상승, 크레아티닌 클리어런스 저하, 단백뇨), 때때로 요량감소, 혈뇨, 다뇨, 드물게 빈뇨, 잔뇨감

(2) 대사이상 : 고혈당(다수의 환자에서 발견; 몇몇은 인슐린치료가 필요하였음.), 뇨당, 고칼륨혈증 혹은 고뇨산혈증, 저마그네슘혈증, 때때로 산증, 고콜레스테롤혈증, 고인산혈증, 저인산혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고염소혈증, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨

(3) 순환기계 : 혈압 상승, 때때로 부종, 빈맥, 두근거림, 심전도 이상, 혈압저하 (각각 5～15% 미만), 드물게 서맥

(4) 정신신경계 : 운동실조, 환각, 진전, 때때로 두통, 감각이상, 불안, 섬망, 불면, 저림, 드물게 눈떨림, 사지경직, 마비, 졸음, 의식혼탁, 부위 감각상실, 헛소리, 우울증, 흥분, 빈도불명의 위장관천공

(5) 소화기계 : 가슴통증, 때때로 장관운동장애, 식욕부진, 설사, 복통, 위궤양, 십이지장궤양, 대장염, 구내염, 구역, 구토, 드물게 하혈, 빈도불명의 위장관 천공

(6) 췌장 : 때때로 아밀라제 상승

(7) 간장 : 간기능이상(AST상승, ALT상승, Al-P상승, LDH상승, γ-GP상승), 드물게 황달

(8) 혈액계 : 때때로 빈혈, 혈소판 수의 증가 또는 감소, 백혈구감소증, 백혈구증대증, 드물게 림프구감소증

(9) 피부 : 때때로 가려움, 탈모, 홍반, 발진

(10) 기타 : 통증, 발적, 안구통증, 땀과다, 구갈(각각 빈도불명), 세뇨관괴사, 비후성심근장애(특히 소아), 여성형유방, 혈관확장, 인산염의 혈중농도 감소, 때때로 흉막삼출, 복수, 천식, 발열, 체중감소, 화끈거림, 전신권태감, 월경과다 드물게 근육통, 관절통, 미각이상, 재생불량성 빈혈, 뇌경색, 대장염, 독성표피괴사용해(리엘증후군), 녹내장, 케톤증, 안구진탕증, 조증, 수막염, 거비증, 혈전성정맥염, 혈전증, 혈관염, 인후이물감 등이 보고되었다.

3) 미국, 영국의 임상시험에서 나타난 이상반응

<간장이식>

가장 빈번히 나타나는 이상반응은 진전, 두통, 설사, 고혈압, 구역 그리고 신장기능 장애이다. 이러한 이상반응들은 타크로리무스의 경구 혹은 정맥내 투여에 의해 나타나고 용량이 감소하면 반응도 줄어든다. 설사는 때때로 구역이나 구토와 같은 위장관 이상반응과 관련이 있다.

타크로리무스의 일반형 제제(프로그랍 캡슐)을 투약받은 환자에서 고칼륨혈증과 저마그네슘혈증이 나타났다. 고혈당증이 많은 환자에서 보고되었다. 몇 명의 환자의 경우에는 인슐린 치료가 요구될 수 있다(경고항 참조).

이상반응 발현율은 간장이식 환자를 대상으로 2개의 무작위 비교 시험에서 조사되었는데, 514명은 타크로리무스와 스테로이드를 투여 받았고 515명은 시클로스포린-based regimen을 투여 받았다.

1건 이상의 이상반응이 보고된 환자는 타크로리무스군에서 99.8%였고, 시클로스포린군에서 99.6%였다. 12개월 동안 미국과 유럽에서 임상을 실시하였으며 두 연구는 서로 다른 환자 구성을 가지고 있고 서로 다른 강도의 면역억제제로 투여 받았다. 타크로리무스에서 15% 이상 보고된 이상반응은 <표1>과 같다.

<표1> 간장이식 환자에서 15% 이상 보고된 이상반응

(단위 : %)

<신장이식>

미국에서 실시된 임상시험에서 보고된 주요 이상반응은 감염, 진전, 고혈압, 신기능감소, 변비, 설사, 두통, 복부통증, 불면증이다. 타크로리무스 투약환자에서 15% 이상에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.

<표2> 신장이식 환자에서 15% 이상 보고된 이상반응

(단위 : %)

제3상 임상시험에서 타크로리무스를 투여받은 신장이식, 간장이식 환자들에서 발생한 발현률 3% 이상 15% 미만의 이상반응들은 다음과 같다.

(1) 신경계 : 수면장애, 동요, 걱정, 혼란, 우울, 도취감, 꿈, 비정상적인 생각, 졸음, 반사소실, 정서불안, 환각, 긴장과다, 조화불능, 간대성근경련 신경증, 신경장애, 정신병, 불면, 사고불능, 건망증, 어지러움, 뇌병증, 출혈성뇌졸중, 두통, 단부전마비, 신경압박, 신경질, 신경통, 감각이상, 이완마비, 사지불완전마비, 서자(書字)장애, 실어증

(2) 특수감각기계 : 시각장애, 약시, 귀울림, 백내장, 눈부심, 난청, 귀통증, 중이염

(3) 소화기계 : 담관염, 담즙울체성 황달, 소화불량, 방기, 위장관 출혈, GGT 증가, 위장관 천공, 간염, 식욕 증가, 황달, 간손상, 경구 모닐리아증, 삼킴곤란, 식도염, 위염, 장폐색, 간기능검사이상, 직장장애, 구내염, 식욕부진, 설사, 십이지장염, 위창자내 공기참, 위식도염, 위장관 장애, 육아종간염, 구역, 구토, 궤양식도염, 췌장가성낭종

(4) 심혈관계 : 가슴통증, 비정상적인ECG, 출혈, 저혈압, 빈맥, 협심증, 중증혈관성정맥염, 기립저혈압, 말초혈관장애, 부정맥, 심방세동, 느린맥, 심장 잔떨림, 심폐상실, 심혈관장애, 울혈성심장기능상실, 심부 혈전정맥염, 심장초음파이상, 심전도 QRS complex 이상, 심전도 ST complex 이상, 심장기능 상실, 심박동수 증가, 실신, 혈전증, 혈관확장

(5) 비뇨기계 : 혈뇨, 신부전, 방광염, 배뇨곤란, 수신증, 신관괴사, 야간다뇨증, 고름뇨, 중독성 신장병증, 급성신장기능상실, 단백뇨, BK콩팥병증, 방광연축, 소변감소증, 절박요실금, 빈뇨, 요실금, 요축적, 질염

(6) 대사 : 산증, 알칼리성 인산분해효소 증가, 알칼리증, 빌리루빈혈증, 치유불능, 고지질혈증, 고인산혈증, 고요산혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증, 저단백질혈증, AST 증가, ALT 증가, 중탄산나트륨감소, 탈수증, 고혈당증, 저혈당증, 유산탈수화효소 증가, 체중증가, BUN증가, 부종, GGT증가, 통풍, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 고칼륨혈증, 혈량과다증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저인산혈증, 말초부종

(7) 내분비계 : 당뇨병, 쿠싱증후군

(8) 혈액계/림프계 : 응고장애, 반상출혈, 저색소성 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판 감소, 적혈구 증가, 프로트롬빈 감소, 혈장철 감소, 헤마토크리트증가, 헤모글로빈 이상, 백혈구증가

(9) 근골격계 : 관절통, 전신성 경련, 사지 경련, 근육통, 근무력증, 골다공증, 관절질환, 통증(cramps), 움직임 감소

(10) 호흡기계 : 천식, 기관지염, 기침 증가, 폐 질환, 폐부종, 인두염, 폐렴, 호흡장애, 비염, 부비강염, 음성 변화, 공기가슴증, 호흡곤란, 폐공기증, 딸국질, 폐기능감소, 흉막삼출

(11) 피부 : 탈모, 단순포진, 다모, 피부질환, 땀, 여드름, 진균피부염, 피부변색, 피부궤양, 박탈피부염, 대상포진, 피부 양성신생물

(12) 기타 : 복부비대, 고름집, 오한, 탈장, 복막염, 광과민성 반응, 알레르기반응, 세포염, 인플루엔자 유사 증후군, 패혈증, 복부통증, 우발손상, 무력증, 등통증, 연조직염, 넘어짐, 느낌이상, 발열, 전신부종, 온도 못견딤, 궤양, 체온변화느낌

(13) 국내 유해사례 보고자료(1989-2010년)를 검토 분석한 결과 다른 의약품에서 발생한 유해사례보다 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 근골격계 : 다리통증

· 위장관계 : 위식도역류

1) 이 약은 첨가물로 폴리옥시에칠렌피마자유를 함유하는 의약품에서 쇼크 등의 중증의 과민반응 발현이 보고되고 있으므로 이 약의 사용시에는 소량 주입 후 환자의 상태를 잘 관찰하여 이상이 나타난 경우에는 신속히 투여를 중지하고 적절한 처치를 하며, 동물실험에서 아나필락시스의 위험성은 이 약의 점적정주 속도를 느리게 하거나 항히스타민제의 사전 투여로 경감될 수 있음이 밝혀졌다.

2) 이 약 치료시 고혈압이 가장 흔한 이상반응이다. 경증～중등도의 고혈압이 중증 고혈압보다 더 흔했다. 항고혈압제의 복용이 필요하다. 혈압의 조절은 어떠한 약물을 사용해도 무방하나 이 약은 고칼륨혈증을 일으키기 때문에 칼륨유지성 이뇨약은 피해야 한다. 칼슘길항약이 이 약에 기인한 고혈압 치료에 유용하나 이 약의 대사에 영향을 미치므로 용량의 감소가 필요하다(상호작용항 참고).

3) 미국과 유럽에서 실시한 무작위 시험에 의하면, 고혈당증이 이 약을 투여받은 간이식환자에서 각각 47%와 29% 로 나타났는데 이것은 치료가 필요하였다(이상반응항 참고).

4) 신장애 또는 간장애를 가진 환자 : 신장애를 가진 환자에게는 용량의 감소가 필요하다. 간장이식 후에도 간장애를 나타내는 환자는 타크로리무스의 높은 혈중농도에 의한 신장애가 나타날 가능성이 높다. 이러한 환자들은 주의 깊게 관찰하여야 하며 용량의 조절도 고려해야 한다. 몇몇 연구에 의하면 이러한 환자에게는 용량의 감소가 필요하다.

청소율 감소와 반감기의 연장 때문에, 중증의 간부전 환자(Pugh 10이상)는 이 약의 낮은 농도가 필요할 수 있다. 혈액 농도에 대한 빈번한 모니터링이 필요하다.

5) 과량 투여에 의한 이상반응의 발현 및 저용량 투여에 의한 거부반응의 발현 등을 방지하기 위해 타크로리무스의 최저혈중농도(trough level)를 자주 측정하여 투여량을 조절한다. 또한 타크로리무스는 분석시 용기에 흡착(약 20%) 할 수 있으므로, 흡착에 의한 손실의 영향이 없도록 표준 샘플 및 측정 샘플 모두 같은 정량 조작을 행한다.

6) 신장애의 발현 빈도가 높으므로 임상검사(크레아티닌, BUN, 크레아티닌 클리어런스 등)를 자주 하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰할 것. 특히 투여 초기에는 그 발현에 주의한다. 또한 이 약에 기인된 신장애의 악화는 합병증을 일으킬 수 있으므로 이상이 나타난 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 하여야 한다.

7) 고혈당, 요당 등과 같은 췌장기능 장애의 발현 빈도가 높으므로 임상검사(혈액검사, 혈당, 아밀라제, 요당 등)를 자주하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰하여야 한다. 특히 투여 초기에는 그 발현에 주의하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.

8) 이 약의 투여에 의한 부신피질호르몬제 유지량의 감량이 가능하나 부신피질호르몬제의 이상반응 발현에 대해서도 계속해서 충분히 관찰한다.

9) 이 약의 첨가물인 폴리옥시에칠렌피마자유를 함유하는 다른 의약품에서 고지혈증이 나타났다는 보고가 있다.

10) 음식물 : 자몽쥬스(이 약의 혈중농도가 상승하여 신장애 등의 이상반응이 발현될 가능성이 있으므로 주의한다.).

11) 효능ㆍ효과에 관련한 사용상의 주의 : 골수이식 때의 사용에 즈음하여 HLA 적합 동포간 골수이식시에서는 이 약을 1차 선택약으로 하지 않는다.

12) 용법ㆍ용량에 관련된 사용상의 주의

(1) 골수이식에서 혈중 농도가 낮은 경우에는 이식편대숙주병이 발견되고 있으므로, 이식편대숙주병이 발현하기 쉬운 시기에는 혈중 농도를 가능한 10～20 ng/mL로 한다.

(2) 높은 혈중 농도가 지속되는 경우에 신장애가 발견되고 있으므로, 혈중 농도를 가능한 20 ng/mL 이하로 유지한다. 크레아티닌치가 투여전의 25%이상 상승한 경우에는 이 약의 25% 이상의 감량 또는 휴약 등의 적절한 처치를 고려한다.

(3) 다른 면역억제제와의 병용으로 과도한 면역억제 가능성이 있으므로 주의해야 한다. 특히 이식에서 3 또는 4가지 면역억제제를 사용하는 다중약물병용요법을 실시하는 경우에는, 이식환자의 상태와 다른 병용 면역억제제의 종류 및 용량 등에 따라 이 약의 초기 용량이 조절되어야 한다.

(4) 간장애 또는 신장애가 있는 환자에서는 이상반응의 발현을 방지하기 위하여 정기적으로 혈중농도를 측정하여 투여량을 조절하는 것이 바람직하다.

(5) 이 약은 비스테로이드성 소염제 및/또는 스테로이드성 소염제와의 병용투여가 가능하나, 병용투여에 따른 이상반응 증가에 대한 연구가 충분히 이루어지지 않았다.

(6) 외국의 시판 후 조사에서 간장이식 및 골수이식에서는 승인된 용량과 비교하여 저용량을 투여 한 예가 있으므로 투여량 설정 시 고려한다.

13) 이식편대숙주병(GVHD)이 발생하면, 가능한 빨리 치료할 것을 권장한다. 시클로스포린을 복용하던 환자의 경우, 약의 복용을 계속할 것인지 여부를 신속하게 결정하여야 하며 만약 시클로스포린이 적절하지 않다고 생각될 경우에는 즉시 그 약을 중단하고 이 약으로 대체하여야 한다.

14) 감염증의 발현 또는 악화에 충분히 주의해야 한다.

15) 과도한 면역억제로 감염에 대한 감수성 상승, 림프종 등의 악성종양 발생의 가능성이 있으므로 충분히 주의해야 한다.

16) 이 약을 투여 중에 심부전, 부정맥, 심근경색, 협심증, 심근장애(심기능저하, 벽비후를 포함) 등이 나타날 수 있으므로 (이상반응 항 참조), 투여시에는 심전도, 심에코, 흉부X선 검사를 실시하는 등 환자의 상태를 잘 관찰하여야 한다.

17) 이 약은 시각 장애와 신경학적 장애를 일으킬 수 있다. 이 약이 운전 능력과 기계 조작에 미치는 영향에 관한 연구는 이루어지지 않았다.

1) 병용금지

(1) 이 약과 시클로스포린은 CYP3A4로 대사되므로 병용시 경합적 길항으로 시클로스포린의 대사가 저해된다. 임상실험 초기에 이 약과 시클로스포린을 병용투여한 결과 상승적/상가적인 신장독성이 나타났다. 시클로스포린에서 이 약으로 전환하는 경우에는 시클로스포린 최종투여로부터 24시간 이상 경과 후에 이 약을 투여해야 한다. 시클로스포린의 농도가 상승된 상태일 경우 투여는 더욱 지연될 것이다.

(2) 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로 칼륨유지성이뇨약(스피로노락톤, 트리암테렌)의 병용 또는 칼륨의 과잉섭취는 하지 않는다. 또한 혈청 칼륨의 농도를 자주 측정하는 것이 좋다(고칼륨혈증이 나타날 수 있다.).

(3) 보센탄(트라클리어) : 이 약과 보센탄은 약물대사효소 CYP3A4에서 대사되기 때문에 병용으로 보센탄의 혈중농도가 상승할 가능성이 있다. 또한 보센탄은 CYP3A4에서 대사되고 또한 CYP3A4 유도작용도 가지고 있기 때문에 병용으로 이 약의 혈중농도가 변동할 가능성이 있다.

(4) 생백신 : 유사약에 의한 면역억제하에서 생백신을 접종하여 발병하였다는 보고가 있다. 생균백신에는 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 경구 폴리오, BCG, 황열, TY 21a typhoid가 포함된다. 면역억제작용으로 발병의 가능성이 증가하므로 병용하지 않는다. 또한 비활성 백신인 독감 HA 백신의 경우도 백신의 효과가 감소될 수 있으므로 주의해야 한다.

2) 병용주의

(1) 이 약과 다른 약물과의 상호작용은 아직 연구되지 않았다. 신기능장애의 상승적 또는 상가적인 효과 때문에, 이 약과 다른 약물을 병용 투여할 경우에는 주의해야 한다. 이러한 약물로는 아미노글리코사이드계항생제, 암포테리신 B, 코트리목사졸, 자이레이스저해제(gyrase inhibitor), 비스테로이드성소염진통제, 반코마이신, 시스플라틴, 설파메톡사졸/트리메토프림, 이부프로펜 등이 있다.

(2) 플루코나졸, 에리트로마이신(타크로리무스의 혈중 농도가 상승하여 신장애 등의 이상반응이 나타날 수 있다.)

(3) 신장독성을 나타내는 약물과 병용시 주의를 요한다. 이 약을 간시클로버나 아시클로버와 같은 강력한 신경독성을 가진 약물과 병용시에는 신경독성이 증가 될 수 있다.

(4) 이 약은 혈장단백질과 강하게 결합한다. 따라서 혈장단백질과 강한 친화력을 가진 약물들(항응고제, 경구용당뇨병치료제)과 상호작용 할 가능성이 있으므로 투여시 주의해야 한다.

(5) 세인트존스워트: 간약물대사효소 CYP3A4가 유도되어 이 약의 대사가 촉진되어 이 약의 혈중농도가 저하할 가능성이 있으므로 이 약을 투여시에는 세인트존스워트 함유 식품 또는 의약품을 섭취하지 않도록 주의해야 한다.

(6) 면역억제작용을 가진 약물(면역억제제 : 부신피질호르몬 등, 항류마티스제(DMARD) : 메토트렉세이트 등) : 둘 다 면역억제작용을 가지므로 과도한 면역 억제가 일어날 수 있다(일반적 주의항 참조).

(7) 에플레레논(칼륨의 혈중농도가 상승할 수 있으므로 정기적인 혈중칼륨농도의 모니터링과 같은 처치를 취해야 한다.)

3) 타크로리무스의 농도를 변화시키는 약물들

타크로리무스가 대부분 간의 CYP3A4 효소계에서 대사되기 때문에 이러한 효소를 억제하는 물질은 타크로리무스의 대사를 감소시켜서 혈중농도를 상승시킨다. 이러한 약물을 병용하여 사용하는 경우, 혈중 농도 검사뿐만 아니라 QT연장에 대한 심전도 모니터링, 신장기능과 다른 이상반응에 대한 면밀한 모니터링이 강력히 권장된다. 이러한 약물들과 병용시에는 혈중농도의 적절한 용량의 조절이 반드시 필요하다. 또한 이 효소계의 반응을 유도하는 약물들은 타크로리무스의 대사를 증가시켜서 혈중농도를 감소시킬 수 있다.

4) 타크로리무스의 혈중농도를 증가시킬 수 있는 약물들 및 생약요법

(1) 칼슘길항제 : 니카디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 닐바디핀 등

(2) 항진균제 : 클로트리마졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸 등

(3) 항생물질 : 조사마이신, 클래리트로마이신, 트로레안도마이신, 에리트로마이신 등

(4) 위장관 연동운동 촉진제 : 시사프라이드, 메토클로프라마이드

(5) 아미오다론

(6) HIV 프로테아제 저해제 : 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르 등

(7) HCV 프로테아제 저해제 : 텔라프레비르, 보세프레비르 등

(8) 오미자 추출액

(9) 기타: 브로모크립틴, 시메티딘, 시클로스포린, 다나졸, 에티닐에스트라디올, 메칠프레드니솔론, 클로람페니콜, 네파조돈, 수산화마그네슘-알루미늄, 오메프라졸, 란소프라졸, 단백분해효소 억제제 등

5) 타크로리무스의 혈중농도를 감소시키는 약물들

(1) 항전간제 : 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인 등

(2) 항생물질 : 리파부틴, 리팜핀, 리팜피신, 카스포펀진 등

(3) 생약제제 : St. John's Wort

(4) 기타 : 시롤리무스

6) 기타 대사에 영향을 줄 수 있는 약물 : 바르비트레이트, 코르티코스테로이드, 코르티손, 에르고타민, 에티닐에스트라디올, 게스토딘, 이소니아지드, 타목시펜, 트리아세틸로렌도마이신, 염산마그네슘-알루미늄(이와 반대로 이 약은 다음과 같은 약물의 대사를 저해한다. : 시클로스포린, 코르티손, 테스토스테론, 페노바르비탈, 안티피린, 스테로이드성 피임약, 따라서 피임약 복용시 특별한 주의 필요)

1) 랫트와 토끼의 생식에 대한 실험에서, 태아에 대한 이상반응은 주로 어미에게 독성을 나타내는 용량 범위에서 관찰되었다. 토끼의 기관 형성 시기에 경구 용량으로 0.32와 1.0 mg/kg의 타크로리무스를 투여하면 유산이 증가할 뿐 아니라 어미에게도 독성이 나타난다. 이러한 용량은 0.33×체표면적에 근거한 추천용량 (0.3 mg/kg) 및 1.0×체표면적에 근거한 추천용량 (0.3 mg/kg)과 같았다. 단지 고용량에서만 기관형성장애 및 발육장애가 증가되었다. 타크로리무스는 랫트의 기관형성 시기에 경구 용량으로 3.2 mg/kg을 투여하면 어미에게 독성이 나타나며 늦은 재흡수 증가의 원인이 되고 살아있는 태아 분만의 감소, 새끼의 체중 및 생존 감소가 나타났다. 랫트의 기관형성이 끝난 임신기 및 수유기 동안에 타크로리무스를 경구 용량으로 1.0과 3.2 mg/kg를 투여하면 (0.5×체표면적에 근거한 추천용량과 1.5×체표면적에 근거한 추천용량과 동일) 태아의 체중감소가 나타났다. 그러나 암컷과 수컷에서 생식 능력의 감소에 대한 증거는 발견되지 않았다.

사람을 대상으로한 시험에서 타크로리무스는 태반을 통과할수 있어 임신 중 타크로리무스 사용시 조기분만, 신생아 고칼륨혈증 및 신기능 장애 등이 유발될 수 있다.

동물실험에서 기형발생, 태자 독성이 보고되어 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

2) 이 약이 경구용 피임약의 대사를 변화시킬 수 있으므로 다른 피임방법을 이용한다.

3) 타크로리무스는 모유로 분비되므로 수유중인 여성은 수유를 중단한다.

골수이식, 신장이식에서의 12세 미만의 소아(저체중출생아, 신생아, 영ㆍ유아)에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다(사용경험이 적다.).

고령자는 일반적으로 생리기능(신기능, 간기능, 면역기능 등)이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

혈중농도 측정 : 많은 임상연구 센타에서 이 약의 혈중농도 측정이 환자의 치료에 도움이 된다는 것을 발견하였다. 정확한 관계가 알려지지는 않았으나, 이러한 혈중농도의 측정은 거부반응과 독성에 대한 임상적 평가, 용량조절, 순응도 평가에 도움을 준다. 타크로리무스의 혈중농도를 측정하기 위해서 다양한 분석법이 사용된다. 발표된 문헌에서의 혈중농도와 현재의 분석법에 의해 실제 측정한 혈중농도에 대한 비교는 채택된 분석법에 대한 자세한 지식의 바탕 위에서 행해져야만 한다.

미국의 임상시험에서 얻어진 자료에 의하면, ELISA법에 의해 측정된 타크로리무스의 혈중농도는 이식후 첫주에는 일정하지 않고 변화가 심하였다. 그러나 이 기간 후에, 이식수술 후 2주째부터 1년까지 일정한 간격을 두고 측정한 평균 최저혈중농도는 9.8～19.4 ng/mL이었다.

용량과다에 대한 경험은 적다. 부주의로 인하여 이 약을 과다하게 복용했을 경우, 치료용량을 복용한 후 나타났던 이상반응과 차이점이 없다. 모든 과량투여 발생 시에는 일반적인 처치법과 전신적인 치료가 행해져야 한다. 타크로리무스는 물에 대한 용해성이 낮고 적혈구와 혈장단백질에 강하게 결합되어 있으므로 아무리 심각한 경우라 할지라도 타크로리무스는 투석을 시행할 수 없다. 혈액관류에 대한 자료도 충분하지 않기 때문에 이를 이용하는 것도 적당하지 않다. 경구 중독인 경우, 위세척이나 흡착제의 사용(예, 활성탄)이 유용하다. 급성 경구독성과 급성 정맥독성 시험에서, 사망은 다음과 같은 용량 이상에서 나타났다: 성인 랫트에서, 52× 사람의 경구 추천용량; 미성숙 랫트에서, 16× 경구 추천용량; 성인 랫트에서, 16× 사람의 정맥 추천용량(모두 체표면적에 근거한 것임.)

급성, 아급성, 만성시험과 약리학적인 동물 독성시험에 의하면 이 약의 과량투여 시 영향을 받는 주된 장기는 신장계와 췌장계(랫트와 Baboon), 눈(랫트), 위장관계와 신장계(개와 토끼)였다. 초기 임상시험(영국)에서(초기의 유도 용량이 현재 사용되는 것보다 2～4배 가량 높았을 때), 용량과다의 증상은 내당능 이상, 신장애, 신경이상, 심장질환, 고칼륨혈증, 고혈압 등이었다.

1) 조제시 : 이 약은 알칼리성으로 분해되기 쉬우므로 특히 용해시 강알칼리성을 나타내는 약물(아시클로버, 간시클로버)과는 배합하지 않아야 한다.

2) 앰플 절단시 유리파편이 혼입되어 오염되는 것을 방지하기 위해 개봉 전 알코올 면봉으로 앰플을 닦을 것을 권장한다.

3) 안정성 : 이 약 주사제는 차광상태인 25℃ 이하에서 보관하고 일단 앰플을 개봉한 후에는 내용물을 즉시 사용해야 한다. 희석할 때에는 생리식염 주사액 혹은 5% 포도당 주사액에 희석시켜 사용해야 한다. 냉장보관(10℃이하)으로 ‘폴리옥시에칠렌경화미파자유60’이 응고되면 용해 후 사용한다. 희석된 용액은 유리, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 용기에 보관해야 하며, 24시간이 지나면 이 용액은 사용할 수 없다. 희석된 용액은 안정성을 감소시키고 탈산염이 용해되어 나올 수 있으므로 PVC 용기를 사용해서는 안되며 이 약을 투여하기 위해 사용된 튜브, 주사기 그리고 어떠한 장비에도 PVC를 함유하고 있는 것과는 사용할 수 없다. 또한 폴리우레탄(PU) 재질의 수액세트 사용시 흡착될 수 있으므로, PU 재질의 수액세트의 사용은 피하는 것이 좋다. 비경구제제는 투여 전에 미립자와 변색 여부를 눈으로 검사해야 한다. 투명하고 무색의 용액만을 사용해야 한다.

4) 정맥주입펌프를 사용할 경우의 주의사항 : 이 약의 투여를 위해서는 주사기펌프(syringe pump) 또는 흐름조절주입펌프(flow-controlled infusion pump)의 사용이 권장된다. 점적조절주입펌프(drip-controlled infusion pump) 사용시 실 주입액의 볼륨이 설정량 보다 낮았음이 보고되었다. 따라서 정확한 투여를 위해서는 유속이 적절히 수정되어야 한다(이 약의 첨가제인 폴리옥시에틸렌경화피마자유60의 표면활성효과에 의해 점적 실린더의 방울 크기가 감소할 수 있음을 고려한다.).

1) 환자를 위한 정보

(1) 이 약을 투여 받는 동안에 환자들은 적절한 임상검사를 반복적으로 실시하여야 한다. 환자에게 완전한 용량 가이드라인 및 임신시 발생할 수 있는 위험성과 암에 대한 위험성의 증가에 대해 알려주어야 한다.

(2) 이 약이 당뇨병을 유발할 수 있으므로 다뇨, 다갈, 공복감이 발생할 경우 의사에게 알려야 함을 권고한다.

(3) 다른 면역억제제들과 마찬가지로, 악성 피부변화의 잠재적인 위험성이 있으므로, 햇빛이나 자외선에 노출될 때에는 보호복과 자외선차단제를 사용하도록 한다.

2) 발암성, 변이원성, 생식장애

(1) 장기이식후 면역억제제의 합병증으로 종양발생이 증가한다. 가장 흔한 형태는 호지킨림프종과 피부암이다. 다른 면역억제제로 치료할 때와 마찬가지로 이 약을 투여받은 환자들도 정상인이나 건강한 사람들에 비해 악성종양이 발생할 가능성이 높다. Epstein-Barr Virus와 관련한 림프세포 증식성 질환도 발견되나 면역억제제의 복용감소나 중단에 의해 증상이 소실된다고 보고되어 있다.

(2) 박테리아성(살모렐라, 대장균) 또는 포유류성(chineses hamster lung-derived cell) in vitro 변이원성 시험, in vitro CHO/HGPRT 변이원성 시험, in vitro염색체 이상 유발성 시험이 마우스를 대상으로 시행되었으나 유전독성은 발견되지 않았다; 타크로리무스는 설치류의 간세포에서 DNA 합성에 영향을 미치지 않았다.

(3) 암컷ㆍ수컷 랫트와 마우스에서 발암성 연구가 진행되었다. 80주 마우스실험과 104주 랫트 실험에서 타크로리무스의 용량과 종양발생의 관계는 없음이 확인되었다. 마우스와 랫트 실험에서 사용된 최고용량은 체표면에 근거한 권장 임상용량인 0.1～0.2 mg/kg/day의 0.8～2.5배(마우스), 3.5～7.1배(랫트)였다.

(4) 암컷과 수컷 랫트실험에서는 생식장애가 발견되지 않았다. 타크로리무스를 경구 용량으로 1.0 mg/kg(0.5x체표면적에 근거한 추천용량)을 수컷과 암컷 랫트에게 교배 전과 교배 중간에 투여하였고 뿐만 아니라 어미에게 임신기와 수유기에 투여한 결과 태아 사망과 암컷의 생식능력의 장애가 나타났다. 암컷의 생식능력(분만)에 미치는 효과와 태자 사망에 대한 효과는 착상 전의 상실이 높은 비율로 나타났고 착상 위치까지 도달하지 않거나 새끼의 사망도 증가하였다. 3.2 mg/kg(1.5x체표면적에 근거한 추천용량)을 투여하였을 때 타크로리무스는 모체뿐 아니라 부체에게도 독성을 나타내었고 발정기, 분만, 태자 발육장애 등의 이상반응을 포함한 생식독성을 나타내었다.

3) 랫트에 5 mg/kg을 2주간 경구투여한 약리시험에서 내당능의 저하 및 췌장 인슐린 함량의 저하가 나타났다.