리콤비네이트(유전자재조합항혈우병인자) - 의약품 상세정보

1)　소, 마우스 혹은 햄스터 단백질 등의 제제나 성분에 대해 아나필락시스를 포함한 생명을 위협하는 즉각적인　과민반응을 나타내는 환자

2) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민성이 있는 환자

1) 사전 처치를 받은 환자 집단을 대상으로 수행된 임상 연구에서, 10,446건의 투여 사례 가운데 13건(0.12%)의 경미한 투여 관련 부작용 사례가 보고되었다. 한 환자는 첫 번째 투여 시 홍조와 구역을 경험하였는데 이는 투여속도를 줄이자 가라앉았다. 두 번째 환자는 한 번의 투여 중 및 투여 후에 경미한 피로를 경험하였으며 세 번째 환자는 투여와 관련하여 주기적으로 계속해서 11번의 코의 출혈을 나타냈다.

이 약 중에 가장 높은 농도로 존재하는 단백질은 알부민(사람)이다. 알부민의 정맥투여와 관련한 반응들은, 비록 구역, 발열, 오한 혹은 담마진이 보고되기는 하였으나 극히 드물게 나타난다. 이 약 투여 시에는 이론적으로 기타 알러지성 반응들을 고려할 수 있다.

2) 다른 단백질 제제와 마찬가지로, 재조합 항혈우병인자 (rAHF) 제품의 경우에도 유해사례가 나타날 수 있다. 임상시험에서 rAHF 주입 후 구역, 홍조, 경미한 피로감, 발진, 혈종, 발한, 오한, 전율, 열, 다리 통증, 손발 냉증, 인후통, 귀 염증, 청력 감퇴, 코피, 창백, 어지러움, 가려움증, 반점구진 등의 유해사례가 보고되었으며, 간헐적으로 알레르기성 과민반응과 유사한 사례도 나타났다. 알레르기

성 증상에는 두드러기, 발진, 호흡곤란, 기침, 흉부 압박감, 쌕쌕거림, 저혈압, 아나팔락시스가 있다.

3)　임상시험 중 나타난 이상반응을 아래 표와 같이 신체기관 분류(SOC)에 따라 기재하였다.

다음 표와 같다.

* 이상반응이 발생한 평가 가능한 피험자수(이 약을 1회이상 투여 받은 환자의 백분율)

** 한 명의 환자에게서 11회의 이상반응(코피)발생

*** 빈도 범주는 다음과 같이 정의된다

매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 -<1/10), 흔하지않게(≥1/1,000-<1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000), 매우드물게(<1/10,000)

4) 이전 치료 경험이 있는 환자(PTP)를 대상으로 실시한 임상시험 기간 동안 71명의 피험자 중에서 제 VIII인자 억제인자가 새로 발생된 피험자는 없었다. 그러나 II/III상 임상시험 중, 억제인자 발생의 병력이 있는 피험자 1명에게서 6개월(0.8 Bethesda units [BU]) 시점에 억제인자가 발생되어 9 개월에 사라졌다. 다른 피험자 1명에게서 개시 단계(1.26 BU)에서 검출 가능한 정도의 제 VIII인자 억제인자가 있었고, 6개월(10.3 BU) 후 기왕성 반응이 나타났다. Chinese Hamster Ovary(CHO) 세포 단백질의 농도가 1.2~1.5 μg/1000 IU rAHF 함유된 배치를 투여 받은 피험자를 대상으로 한 전향적 약물감시 연구기간 동안, 치료 받은 피험자 34명 중 제 VIII인자 억제인자의 발생은 없었다. 이전 치료 경험이 없는 환자(PUP)를 대상으로 실시한 임상시험기간 동안, 73명의 평가 가능한 피험자 중 22 명에게서 제

VIII인자의 억제인자가 발생하였다. 이 중 13명의 피험자는 임상시험 종료시점에서 검출 가능한 정도의 제 VIII인자 억제인자는 나타나지 않았다.

5) 국내 시판 후 조사 결과 국내에서 6년 동안 490명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 2.04%(10명/490명,13건)로 골관절염(4건), 혈액응고 제 VIII인자 억제인자 상승(3건), 흉부

조임감(1건), 현기증(1건), 기침(1건), 상기도감염(1건), 두드러기(1건), 홍반(1건)이 보고되었다. 중대한 유해사례는 없었으며, 이 중 시판 후 조사에 따른 약물유해반응은 제 VIII인자 억제인자 상승, 흉부조임감, 현기증이며 현기증은 예상하지 못한 약물유해반응이다. 자발적 보고의 유해 사례는 HBsAg 양성 1건이 있었으며 인과관계는 관련 없음으로 평가되었다.

5) 이 약의 시판 후 전세계적으로 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.

혈액 및 림프계 이상 : 제 VIII인자 억제인자 발생

심장계 이상: 빈맥, 청색증

소화기계 이상: 구토, 복통

전신, 주입 부위 이상: 권태감, 투여부위 반응, 가슴통증, 가슴불편함

면역계 이상: 아나필락시스 반응, 과민반응

신경계 이상: 의식상실, 두통, 지각이상

호흡기관, 흉부, 종격동 이상 : 호흡곤란, 기침, 후두부종

피부 및 피하조직 이상: 혈관부종, 두드러기, 홍반

1) 이 약의 투여 하기 전에 반드시 제 VIII인자의 결핍으로 인한 응고장애임을 확인해야 한다. 이 약은 다른 결핍증의 치료시 유익성이 없다.

2) 이 약은 본 빌레브란드 질환(von Willebrands disease)에는 투여하지 않는다.

3) 혈우병 A 환자의 관리에 있어서, 중화 항체인 억제인자의 형성은 잘 알려진 합병증이다. 혈장 유래 AHF를 투여 받은 환자에서 보고된 이러한 항체의 이환율은10-20%이다. 이러한 억제인자는 대부분 IgG 면역글로블린으로, 이들의 제 VIII인자 응혈촉진 저지활성은 혈장 혹은 혈청 mL 당 Bethestha Unit(BU)로 나타낸다.

시험기간 동안, 이전에 처치를 받은 적이 있고, 시험에 참여할 당시 억제인자가 없었던 69명의 환자 누구도 억제인자를 생성하지 않았다. 사전에 처치를 받지 않은 환자군에 서 2% 혹은 이하의 제 VIII인자 수치를 가진 73명의 환자에 대해 이 약 rAHF로 처치를 한 후 억제인자에 대한 검사를 하였다. 이 군에서는 23명이 검출 가능한 정도의 억제인자를 생성하였으며, 8명의 환자는 10BU 이상의 역가를 나타내었다. rAHF로 처치한 환자들에 대해서는 적절한 임상관찰 및 실험실적 검사를 통해 rAHF에 대한 항체의 발달을 주의 깊게 관찰해야 한다.

- 항혈우병인자 제품으로 치료한 환자들을 대상으로 적절한 임상적 관찰과 실험실적 검사를 통해 제 VIII인자 억제인자의 생성 여부를 면밀히 관찰해야 한다. 억제인자는 대부분 이전 치료 경험이 없고, 최소한의 치료를 받은 환자에게 이 약을 투여한 후 보고되었다. 억제인자 형성 위험은 최초 사용으로부터 20일 내에 가장 높게 나타나며, 혈액응고 제 VIII인자에 대한 투약기간 및 기타 유전적, 환경적 요인과 상호 관계가 있다. 드물게는 제품의 최초 투여로부터 100일 후에 억제인자가 발생하기도 한다. 이전에 100일이상 이 인자를 사용한 치료를 받았으며 억제인자 형성 병력이 있는 환자의 경우, 재조합 제 VIII인자 제품을 다른 것으로 바꾼 후에 억제인자(저역가)가 재발하는 경우가 관찰되었다. 만일 제 VIII인자 활성수준이 기대치에 도달하지 않거나, 출혈이 적정 투여량으로 조절되지 않는다면,

환자의 제VIII인자 억제인자의 농도를 측정하는 분석을 실시해야 한다.

- 연구 결과 억제인자 발생 위험이 높은 중증 혈우병 A 환자(즉, 사전 처치를 받지 않은 환자)에게서 보고된 억제 항체 발생률은 본제의 경우 31%로 나타났는데, 이 수치는 혈장유래 AHF와 유사하다.

4) 용량은 계산으로 추정할 수 있지만, 가능한 적절한 AHF 치에 도달, 유지되고 있는지를 확인하기 위해 적절한 간격으로 환자 혈장에 대한 적절한 실험실적 검사를 행해야 한다. 만일 환자의 혈장 AHF치가 예상치에 도달하지 못하거나 혹은 적절한 용량을 투여한 후에도 출혈이 조절되지 않

는 경우에는 억제인자의 존재를 의심해 보아야 한다. 적절한 실험실적 검사를 통해 억제인자의 존재를 확인하고, 혈장 각 mL 혹은 총 예측 혈장량에 의해 중화되는 AHFinternational unit로 정량화 할 수 있다. 임상적으로 필요할 경우, 제 VIII인자의 적정 농도가 확보되고 유지되고있음을 확인하기 위하여 임상적으로 나타날 때 one-stage 응고 분석법으로 혈장 내 제 VIII인자 활성 수준을 모니터링 한다. 억제인자 역가는 Bethesda Units (BU)로 나타낸다.

만일 억제인자가 mL 당 10 BU미만의 수치로 존재하는 경우라면 AHF를 부가적으로 투여하여 억제인자를 중화할 수 있다. 이후 부가적인 AHF international unit 투여는 예상반응을 유도해야 한다. 이러한 상황에서는 실험실적 검사에 의해 AHF 치의 조절이 필수적이다. 억제인자 역가가 ml 당

10 BU초과할 경우 AHF가 매우 많은 용량이 필요하므로 지혈이 불가능할 수 있다. 이외에도, 억제인자 역가는 AHF 항원에 대한 기왕성 반응으로 인해 AHF 투여 후 증가할 수 있다. 이러한 환자에 대한 출혈의 조절이나 예방으로서 다른 치료방법 또는 제제를 사용해야 한다.

5) 마우스, 햄스터 혹은 소의 단백에 대한 항체의 형성이 약은 미량의 마우스 단백 (최고 0.1 ng/IU rAHF), 햄스터 단백 (최고 1ng CHO 단백/IU rAHF), 그리고 소의 단백(최고 1 ng BSA/IU rAHF)을 함유하고 있기 때문에, 이 약의 처치를 받은 환자는 이러한 비-사람 포유단백에 대한 과민증이 나타낼 수 있다.

6) 본제에 대한 심각한 알레르기 반응이 보고되었다. 쥐, 소, 햄스터 단백질에 대한 과민성이 있는 환자에게 투여시 주의해야 한다. 환자에게 담마진, 전신 두드러기, 흉부 압박감, 천명, 저혈압, 아나팔락시스 등과 같은 과민성의 초기 증상 발생 가능성을 알려야 한다. 알레르기 또는 과민반응이 나타나면 투약을 즉시 중지하고 의사와 상의하도록 해야 한다. 쇼크 치료를 위한 적절한 시설이 갖춰져 있어야 한다.

7) 이 약의 각 병에는 AHF활성이 병 당 IU로 표시되어 있다.

이 효력표시는 Factor VIII:C농축액에 대한 WHO 국제규격을 따른 것이다.

8) 환자를 위하여 이 약 투여 시 가능한 제품의 명칭과 제조번호를 기록하도록 한다.

9) 이 약의 포장재의 일부 구성에는 천연 고무 라텍스를 포함하고 있다.

10) 아나필락시스 및 중증 과민반응

아나필락시스 등 이 약과 관련된 알레르기성 과민반응이 보고된 바 있고, 어지러움, 소양증, 발진, 두드러기, 홍조, 혈관부종, 얼굴 부기, 후두 부종, 호흡곤란, 창백, 발열, 오심, 감각이상, 저혈압, 의식상실의 증상이 나타난다. 증상이 발생하면 투여를 중단하고, 즉시 응급 치료를 한다. 이 약은

미량의 소 단백, 마우스 IgG 면역글로불린, 햄스터 (CHO) 단백을 포함하고 있다.

11) 환자와 의사는 이 약의 위험성과 유익성을 논의해야 한다.

알레르기성 과민반응이 관찰된 바 있다. 환자에게 두드러기, 전신 두드러기, 흉부 압박감, 천명, 저혈압, 후두 부종의 증상, 아나필락시스를 포함하는 과민반응의 초기 증상들을 주지시켜야 한다. 이러한 증상이 나타나면, 환자는 투약을 중지하고 의사와 상의하도록 해야 한다.

다른 의약품과의 상호작용은 관찰된 바 없다.

1) 임부 투여 안정성 C이다. 항 혈우병인자(재조합)에 대해 동물을 이용한 생식.발생독성시험은 행해지지 않았으며, 임신한 여성에 투여 시, 태아에게 위해를 유발할 수 있는지 혹은 생식능에 영향을 미칠 수 있는지의 여부는 알려지지 않았다. 의사는 이 약을 처방하기 전에 각각의 환자를 대상으로 잠재적 위험성과 유익성을 신중하게 고려해야 한다. 이 약은 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에게는 명백히 필요한 경우에만 투여해야 한다.

2) 수유부에 대한 투여 ; 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 많은 의약품이 모유로 분비되므로, 만약 이 약을 수유부에게 투여할 경우 주의하며 임상적으로 필요한 경우에만 투여해야 한다.

이 약은 신생아를 포함한 모든 연령의 소아에서의 사용에 적절하다. 이전 치료 경험이 있는 소아와 (n=23) 이전 치료 경험이 없는 소아 (n=75) 모두에 대해 안전성 및 유효성 시험을 행하였다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여한다.

과량 투여시의 증상은 알려진 바 없다

1) 혼합 : 무균기법의 사용

① 이 약과 주사용 증류수를 실온으로 꺼낸다.

② 농축액과 희석액 병의 캡을 제거하여 고무마개의 중앙부분을 노출시킨다.

③ 마개를 살균액으로 닦고 사용하기 전에 말린다.(바이알은 평평한 바닥에 두어야 한다).

④ 양면 니들의 한쪽 보호막을 제거하고 희석액 마개에 삽입한다.

⑤ 양면 니들의 다른 한쪽 보호막을 제거한다. 희석액 병이 농축액 병의 위로 오게 한 후, 신속하게 니들의 다른 쪽을 농축액 마개의 중앙부위에 삽입한다. 병의 진공상태로 인해 희석액이 빨려 들어온다.

⑥ 먼저 희석액 병마개로부터 니들을 제거하고, 이어 농축액 병으로부터 니들을 제거함으로써 두 병을 분리한다. 모든 물질이 녹을 때까지 병을 가볍게 흔든다. 농축액이 완전히 녹도록 해야 하는데, 그렇지 않으면 활성물질이 필터에 의해 제거되게 된다.

주의 : 혼합 후에는 냉장하지 않는다.

2) 투여 : 무균기법의 사용

① 실온에서 투여한다.

② 이 제품은 혼합 후 3시간 이후에는 투여하지 않는다.

3) 정맥시린지 주사

비 경구 제제들은, 용액과 용기가 가능한 한, 투여에 앞서 이 물질 존재 및 변색 여부를 확인해야 한다. 본 제품은 무색-담황색의 성상을 지닌다. AHF와 같은 단백질은 모든 유리 시린지의 젖빛유리 표면에

부착하는 경향이 있기 때문에, 본 제품의 사용 시에는 플라스틱 시린지의 사용이 권장된다.

① 일회용 시린지에 필터니들을 부착하고 플런저를 잡아당겨 공기가 시린지내로 들어오게 한다.

② 니들을 혼합한 제품에 삽입한다.

③ 공기를 병안으로 주입하고 혼합한 물질을 시린지로 빼낸다.

④ 시린지에서 필터니들을 제거하여 버린다. 적절한 니들을 부착하고 아래 투여속도에 따라 정맥내로 주사한다.

⑤ 만일 환자에게 한 병 이상을 주입하는 경우라면, 여러병의 내용물을 동일한 시린지에 취할 수 있으나, 이 때 별개의 사용하지 않은 필터니들을 사용하여 각 병으로부터 내용물을 취한다. 이러한 과정은 제품의 소실을 줄인다. 필터니들은 단 한 병의 제품 함량만을 여과하도록 되어있다.

4) 투여속도

이 약은 어떤 유의한 반응없이 10mL/min까지의 속도로 투여할 수 있다. 이 약의 투여 전 및 투여하는 동안에는 맥박수를 측정해야 한다. 맥박수가 유의하게 증가하는 경우, 일반적으로 투여 속도를 낮추거나 일시적으로 주사를 중지하면 증상은 사라진다.

2 - 8°C에서 냉장보관 또는 30°C이하의 실온에서 차광하여 보관한다.

희석액 바이알의 손상을 방지하기 위해 냉동하지 않는다.

이 제품은 혼합 후 3시간 이내에 투여하며 혼합 후 냉장보관하지 않는다.

1) 운전 및 기계 사용 능력에 관한 영향은 관찰된 바 없다.